六种黄酮7位氨基磷酸酯衍生物的设计与合成

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黄酮(flavonoids)是一类植物中分布广泛且重要的多酚类天然产物,具有多样的结构和广泛的药理活性,如抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、解毒保肝等。氨基磷酸酯类的前药修饰技术(Pro Tides)在抗病毒、抗肿瘤方面越来越引起众多学者的关注。因此设计并合成了一系列黄酮-7-氨基磷酸酯类衍生物,探索其在抗病毒方面的潜在应用。首先,利用分子对接软件CDOCKER将所设计的化合物和六种黄酮底物与HIV-1整合酶的核心区域进行对接,发现该类化合物能够与整合酶核心区域的关键氨基酸残基发生氢键、π-cation相互作用,且黄酮氨基磷酸酯衍生物与HIV-1整合酶的结合力比未修饰的黄酮强,表明该系列化合物有可能作用于HIV-1整合酶的核心区域,有潜在的抗HIV-1活性。其次,以白杨素、芹菜素、木犀草素、槲皮素、大豆苷元和染料木素为原料,将氨基磷酸酯引入其7位羟基上,共合成了43个黄酮氨基磷酸酯衍生物,其中41个化合物未见文献报道,分别是化合物3a、3d.6a-6e、7a-7e.10a-10e、lla-lle、14a-14b、17a-17d、l8a-18d、21a-21d和22a-22d。所有新化合物经过1HNMR、13CNMR以及MS等验证,结构正确。在合成过程中对4’,5-二乙酰基芹菜素-7-氨基磷酸酯和3’,4’,5-三乙酰基木犀草素-7-氨基磷酸酯衍生物进行了脱除乙酰基条件的摸索,得到最佳的脱保护条件为以THF为溶剂、吡咯烷为亲核试剂的反应条件,最高收率可达到85.5%。另外,尝试了微波辅助的异黄酮化合物和氨基磷酸酯的酯化反应,通过对微波功率等条件的考察后得到最佳反应条件为功率600W、反应时间4-5小时。三个黄酮氨基磷酸酯衍生物抗HIV-1活性测试显示,该类化合物有一定活性,3a、3b及14a在0.25μg/mL时的抑制率分别是55.7%、52.8%和9.2%。但同时该类化合物具有不同程度的细胞毒性,需要进一步研究构效关系,寻找活性好、毒性低的化合物。另外,测试了芹菜素、木犀草素及12个目标化合物对Hela肿瘤细胞的抑制活性,所测试目标化合物均表现出一定的抑制肿瘤细胞增殖活性,其中木犀草素衍生物11d、lle活性较好,IC50分别为5.2μmol/L和8.6μmol/L。
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