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苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物,其改善了水溶性维生素B1生物利用度低的缺点,提高了血液和组织中硫胺素的浓度,从而提高了疗效。本品作为药品、膳食补充剂,已经在多个国家上市。根据ICH M7的要求,对本品的工艺过程、原材料的疑似基因毒性结构进行全面评估,结果表明疑似的7个结构中的一氯甲苯、二氯甲苯和三氯甲苯需要进行特定的检测研究。这3个结构为苯磷硫胺起始物料苯甲酰氯引入的杂质,有必要控制其含量,限度分别为136.7ppm、5.0ppm、1.3ppm。为此需要开发这些杂质的检测方法,并检测产品中残留水平。本文中经过检测方法的筛选和实验条件的优化,最终确定了顶空-气相色谱法检测苯磷硫胺中一氯甲苯和二氯甲苯含量的分析方法。并按照ICH的要求进行验证。结果表明,苯磷硫胺中一氯甲苯的残留量,浓度范围在25.1~167.0μg/mL的线性相关系数(r)为0.9992,定量限按照限度的30%配置为25.1μg/mL,检出限浓度为0.04μg/mL,方法精密度的相对标准偏差(RSD)为3.7%,样品的加标回收率为95.5%。苯磷硫胺中二氯甲苯的残留量,浓度范围在0.92μg/mL~6.1μg/mL的线性相关系数(r)为0.9990,定量限浓度为0.92μg/mL,检出限浓度为0.31μg/mL,方法精密度的相对标准偏差为5.2%,样品的加标回收率达到99.0%,实验证明该检测方法灵敏度达到要求,方法准确、稳定、可靠,可有效测定苯磷硫胺中一氯甲苯和二氯甲苯的残留量。通过对检测方法及实验条件的优化,最终建立了顶空-气相色谱法的限度法检测苯磷硫胺中三氯甲苯残留量的检测方法,检出限浓度为0.41μg/mL,达到限度检测的要求。并验证了方法的溶液稳定性、灵敏度、准确度、重复性、中间精密度、专属性和耐用性,均达到检测要求。实验证明该分析方法准确稳定可靠,可有效检测苯磷硫胺中三氯甲苯的残留量。并采用GC-MS证明检测方法的专属性良好。苯磷硫胺多批次的商业化产品检测表明,产品中3个杂质均未检测到。