【摘 要】
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目的:探索血浆微小RNA（micro RNA,miRNA）诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）前驱期遗忘型轻度认知功能损害（amnestic Mild Cognitive Impairment,a MCI）的潜在价值,探索其对淀粉样蛋白生成过程中的限速酶——淀粉样前体蛋白β位点裂解酶1（β-site Amyloid precursor protein Cleaving
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目的:探索血浆微小RNA（micro RNA,miRNA）诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）前驱期遗忘型轻度认知功能损害（amnestic Mild Cognitive Impairment,a MCI）的潜在价值,探索其对淀粉样蛋白生成过程中的限速酶——淀粉样前体蛋白β位点裂解酶1（β-site Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme 1,BACE1）的调控作用。方法:从中国纵向老年队列研究中筛选入组轻度认知功能损害（mild cognitive impairment,MCI）患者和年龄、性别、受教育年限相匹配的对照组健康老人（Normal Control,NC）。采集所有受试者外周血血浆样本。（1）采用芯片检测发现集（5例经[18F]-3’-F-PIB-PET检测Aβ阳性的AD所致MCI和5例NC）的血浆样本miRNA表达谱。分析组间差异miRNA,采用生物信息学方法预测其靶基因。结合组间差异表达倍数与P值筛选出最优miRNA进行验证。（2）采用实时定量PCR在分析集（20例a MCI和10例NC）中验证筛选出的5种最优miRNAs的血浆表达水平。经验证在a MCI组中显著下调的miRNAs和既往研究确定的miR-107被确定为候选标志物。（3）在验证集（40例a MCI和40例NC）中进一步研究分析集所确定的候选miRNAs与受试者临床特征的相关性及其对a MCI的诊断价值。（4）构建稳定表达BACE1蛋白的神经母细胞瘤细胞稳转株(SH-SY5YBACE1),转染miRNA inhibitor/mimics慢病毒以抑制/过表达相应miRNA后,采用Western Blot检测BACE1蛋白表达变化。（5）体外培养来源于SD（Sprague Dawley）大鼠的原代海马神经元,转染miRNA inhibitor/mimics慢病毒以抑制/过表达相应miRNA后,采用实时定量PCR和Western Blot检测BACE1 m RNA和蛋白表达变化。（6）体外培养人海马神经元,转染miRNA inhibitor慢病毒抑制相应miRNA,采用Western Blot检测BACE1蛋白表达变化。结果:1.AD所致MCI患者的血浆中存在13种显著上调和31种显著下调的人源性miRNAs。2.靶基因预测发现,15种显著下调miRNAs与BACE1 m RNA有互补配对靶点。结合组间差异表达倍数和P值,筛选出5种最优miRNAs（即miR-5691、miR-1185-2-3p、miR-1909-3p、miR-22-5p和miR-134-3p）。3.与对照组相比,除miR-5691外,其余4种miRNAs经实时定量PCR验证在a MCI组的血浆表达量显著下降（P值均<0.001）。经过验证的miR-1185-2-3p、miR-1909-3p、miR-22-5p、miR-134-3p和既往研究证实在a MCI患者血浆中下调的miR-107被确定为候选诊断标志物。4.ROC曲线分析显示,5种miRNAs联合诊断模型对a MCI具有较高的诊断价值（曲线下面积:0.901,灵敏度:80.00%,特异度:82.50%,总体诊断正确率:81.25%）。5.在SH-SY5YBACE1细胞中分别过表达5种miRNA,均造成BACE1蛋白水平显著下降;而仅抑制miR-1185-2-3p和miR-107造成BACE1蛋白水平显著升高。6.除miR-134-3p外,鼠海马神经元中分别过表达4种miRNA,BACE1蛋白和下游C端β内切酶剪切片段（C-terminal fragments-β,CTF-β）水平显著下降;相反地,分别抑制上述4种miRNA,BACE1蛋白和下游CTF-β蛋白水平显著升高。7.人海马神经元中分别抑制miR-1185-2-3p及miR-1909-3p后同样可造成BACE1蛋白及下游CTF-β显著升高。结论:miR-1185-2-3p,miR-1909-3p,miR-22-5p,miR-134-3p和miR-107的联合诊断模型作为生物标志物对a MCI具有较高的诊断价值。除miR-134-3p外,过表达4种miRNA均能抑制BACE1蛋白表达,提示其潜在的治疗价值。
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