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研究背景:颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)是严重危害患者健康和生命的重大疾病。目前手术治疗都伴随一定的风险,如何找到一种有效的无创性药物治疗手段防止破裂是IA治疗中亟需解决的问题。IA的发病机制仍不清楚,但大量研究表明慢性炎症反应是IA机制中的核心环节。受体酪氨酸激酶Axl在调节炎症反应中发挥了重要作用,但在IA中的作用还未见报道。我们前期的工作中发现可溶性Axl(sAxl)在破裂IA患者的脑脊液和血浆中特异性升高,提示sAxl的升高可能与IA的破裂相关。有报道显示ADAM10和ADAM17可能是介导膜上Axl剪切形成sAxl的关键酶。因此,本研究旨在明确Axl、ADAM10、ADAM17的表达变化与炎症反应以及IA破裂之间的相关性,并建立IA的动物模型初步探究Axl、ADAM10、ADAM17在IA形成和破裂过程中的表达变化。研究方法:首先,我们分别用ELISA和Luminex检测了 20位IA患者瘤腔和股动脉的血浆中sAxl和23种炎症因子的表达水平;其次,我们在160位IA患者中进一步明确了 sAxl表达水平和破裂之间的相关性;然后分别在IA组织和外周血单核细胞中检测了 Axl、ADAM10、ADAM17的表达;接着我们还在小鼠腹腔巨噬细胞中观察膜上Axl剪切情况;最后我们建立了肾动脉结扎诱发高血压结合基底池定位注射弹性蛋白酶的IA小鼠模型,用qRT-PCR检测小鼠IA组织中Axl、ADAM10、ADAM17、炎症因子和细胞外基质降解相关因子mRNA表达水平。研究结果:我们发现破裂IA患者血浆中sAxl含量增加,TNF-α、IL-1β、IL-6、G-CSF、IL-12P70、TARC等炎症因子含量增加,且sAxl与上述因子之间存在显著关联;外周血单核细胞中Axl、NF-κBp65、TIMPlmRNA水平,MMP2/TIMP3、MMP9/TIMP3、ADAM17/TIMP3、ADAM10/TIMP3 比例均显著增加,而TIMP3mRNA表达水平下降;Axl在正常血管组织中主要在内皮细胞和平滑肌细胞中表达,破裂IA组织中Axl表达降低而ADAM10、ADAM17表达增加;给予脂多糖刺激十分钟后膜上Axl剪切增强;小鼠IA组织中Axl、ADAM10、ADAM17、NF-κBp65、IL-8、IL-6、TNF-α 等炎症因子和 TIMP1、TIMP3 的 mRNA 表达水平增高,ADAM17/TIMP3、ADAM10/TIMP1 比例下降。结论:IA患者血浆中sAxl的增高与破裂及增强的炎症反应显著相关,提示Axl可能通过调控炎症反应参与IA的形成和破裂。ADAM10、ADAM17表达的增加提示IA发病过程中可能通过增强ADAM10、ADAM17的表达或活性使Axl剪切增加,出现血浆中sAxl含量增加而IA组织中Axl表达降低的现象。