亚低温诱导RBM3对肾脏缺血再灌注损伤的作用及其机制研究

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研究背景:肾移植是终末期肾病患者的首选治疗,肾移植成功必须要有高质量的供肾,缺血再灌注(Ischemia reperfusion,IR)损伤在肾移植手术过程中是不可避免的;IR损伤是指组织器官在缺血性损伤后恢复血流灌注,损伤不但没有减轻反而进一步加重的情况;IR损伤不仅会引起移植肾功能延迟恢复,而且还能影响免疫功能导致急性排斥反应,还能直接导致慢性排斥反应;亚低温(Mild hypothermia,MH 30-34℃)可减轻器官组织IR损伤,MH减轻组织器官IR损伤的作用机制是多方面的。研究目的:IR损伤导致的细胞凋亡和氧化应激损伤是导致组织损伤的重要原因,MH可诱导生物体产生冷休克蛋白,RNA结合基序蛋白3(RNA-binding motif protein3,RBM3)是冷休克蛋白分子中重要的一员,RBM3可结合并改变mRNA的转录和翻译,yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1,YAP1)是其靶蛋白之一,具有抗凋亡、抗缺氧损伤及促细胞增殖等功能;本研究利用大鼠建立肾脏IR损伤模型,探讨MH对肾脏IR损伤的作用,以及MH诱导的RBM3在这一过程中的作用及其作用机制。研究方法:18只健康雄性SD大鼠随机分为3组:正常对照(Normal control,NC)组,缺血再灌注(IR)组,亚低温预处理缺血再灌注(Mild hypothermia pretreatment ischemia reperfusion,MHP)组。根据分组给予不同处理,NC组无特殊处理,IR组大鼠双侧肾脏缺血45分钟,再灌注24小时,MHP组大鼠行MH 2小时后其余处理同IR组;获取血液及肾脏组织标本,通过检测血清肌酐值评价肾功能,HE染色检测肾脏组织损伤情况,使用Western Blot检测RBM3、YAP1、NRF2、Bcl-2、Bax蛋白水平,使用免疫组化染色进一步检测RBM3、YAP1蛋白的表达水平和分布情况,通过实时荧光定量PCR检测YAP1、NRF2的mRNA的基因表达水平,使用TUNEL法检测肾脏细胞凋亡情况,通过组织MDA含量和SOD活力检测组织氧化应激程度。结果:与NC组相比,IR组和MHP组大鼠血清肌酐值均升高,肾脏组织损伤程度、细胞凋亡程度和氧化应激损伤明显加重,RBM3、YAP1、NRF2蛋白表达水平均增高,Bcl-2/Bax蛋白比降低,YAP1和NRF2的mRNA表达水平均增高;但与IR组比较,MHP组血清肌酐值明显下降,肾脏的组织损伤,细胞凋亡和氧化应激损伤明显减轻,且RBM3、YAP1、NRF2和Bcl-2/Bax蛋白表达水平升高,YAP1和NRF2的基因表达水平升高。结论:本实验表明MH对大鼠肾脏IR损伤具有保护作用,可减轻IR损伤所致的细胞凋亡和氧化应激损伤,其保护作用机制可能与MH诱导的RBM3及其下游分子YAP1相关,为治疗肾脏缺血再灌注损伤提供潜在靶点。
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