【摘 要】
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可卡因诱发的癫痫（cocaine-inducedseizure,CIS）一直被认为是可卡因中毒的表现之一,其特征是异常的大脑电活动和重复或有节奏的肌肉运动。它虽然早已成为潜在的全球公共卫生问题,但人们对可卡因诱发癫痫相关机制的认识仍停留在比较早的时期,对它的研究较少且没有对其具体的分子机制进行解析。目前临床上治疗癫痫发作最有效的药物是苯二氮卓类和巴比妥类药物,但其具有不可忽视的耐药性和镇静副作用。
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可卡因诱发的癫痫（cocaine-inducedseizure,CIS）一直被认为是可卡因中毒的表现之一,其特征是异常的大脑电活动和重复或有节奏的肌肉运动。它虽然早已成为潜在的全球公共卫生问题,但人们对可卡因诱发癫痫相关机制的认识仍停留在比较早的时期,对它的研究较少且没有对其具体的分子机制进行解析。目前临床上治疗癫痫发作最有效的药物是苯二氮卓类和巴比妥类药物,但其具有不可忽视的耐药性和镇静副作用。越来越多的临床用药提示:大麻素可用作抗癫痫药物,且大麻二酚（cannabidiol,CBD）的纯化试剂Epidiolex近期已被美国食品药品监督管理局（U.S.Food and Drug Administration,FDA）批准用于治疗2岁以上儿童与Lennox-Gastaut.综合征和Dravet综合征相关的癫痫发作,同时也有少量动物研究提示大麻二酚对可卡因诱发的癫痫有治疗作用,但其中的细胞和分子机制仍不清楚。本论文的研究中,我们首先建立了可卡因诱发癫痫的小鼠模型。接下来,根据目前临床上治疗癫痫的用药提示,分别使用大麻的精神活性成分——四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol,THC）和非精神活性成分大麻二酚评估大麻素对可卡因诱发癫痫的治疗作用,并针对大麻素的作用靶点使用拮抗剂进行了初步的分子机制探究,我们发现大麻素受体拮抗剂,无法拮抗大麻素对可卡因诱发癫痫的治疗作用,这说明大麻素对可卡因诱发癫痫的治疗作用可能通过作用于其它靶点起效。进一步,我们基于可卡因和大麻素共同作用的分子靶点,通过单细胞膜片钳电生理技术,分别在转染了甘氨酸受体的HEK293细胞和培养的皮层原代神经元上,均发现高剂量可卡因抑制甘氨酸受体功能（甘氨酸激活的电流下降50%）,而大麻素可以恢复可卡因对甘氨酸受体功能的抑制作用。随后,对于实验室前期开发的合成大麻素——对大麻的精神活性成分四氢大麻酚进行结构改造得到的脱氢羟基大麻二酚（dehydroxylcannabidiol,DH-CBD）,我们通过计算机分子动力学模拟技术和单细胞膜片钳电生理技术发现脱氢羟基大麻二酚可以减弱可卡因与甘氨酸受体的第264位和第265位苏氨酸之间的氢键相互作用,进而缓解了可卡因对甘氨酸受体功能的抑制作用。由于可卡因的血脑屏障通透性很好,借助普通质谱和质谱成像技术,我们首先排除了可卡因诱发癫痫过程中,脱氢羟基大麻二酚对可卡因进入大脑的含量和分布的影响。随后,利用即早基因c-fos免疫荧光染色实验,我们发现前额叶皮层（prefrontal cortex,PFC）、海马的CA1区（cornu ammonis 1,CA1）和齿状回（dentate gyrus,DG）中被可卡因激活的神经元数目增加了 2～3倍,而脱氢羟基大麻二酚减弱了可卡因对这些脑区神经元的激活。进一步,利用离体膜片钳电生理技术、局部脑区定点给药和在体电生理技术,我们发现脱氢羟基大麻二酚通过与前额叶皮层和海马CA1区、齿状回的突触外甘氨酸受体相互作用,恢复可卡因对这些脑区中甘氨酸受体功能的抑制,进而缓解可-卡因诱发的癫痫。综上所述,本论文的研究创新性地提出并证明了大麻素通过甘氨酸受体缓解可卡因诱发的癫痫发作,并利用多种技术多层面地解析了可卡因诱发的癫痫发作和大麻素治疗可卡因诱发癫痫的分子机制:可卡因抑制前额叶皮层和海马CA1区、齿状回中甘氨酸受体的功能,导致这些脑区的神经元过度兴奋;大麻素则通过与前额叶皮层和海马CA1区、齿状回的突触外甘氨酸受体相互作用,减弱可卡因与甘氨酸受体间的氢键相互作用,从而恢复可卡因对这些脑区中甘氨酸受体功能的抑制作用;进而治疗可卡因诱发的癫痫发作。同时,使用实验室前期开发的对大麻的精神活性成分四氢大麻酚改造结构后的合成大麻素脱氢羟基大麻二酚,发掘了其对可卡因诱发癫痫的治疗作用,进一步拓展了大麻素的应用治疗范围,并阐明了突触外甘氨酸受体在中枢神经系统中的调控作用。
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