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研究背景:药物性肝损伤(Drug induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等引起的肝损伤。DILI的发病率与地区生活水平、医疗条件、经济情况密切相关。随着社会的发展、诊疗技术的进步和人们健康意识的提高,DILI发病率呈逐渐升高趋势。研究报道称欧洲国家的发病率波动在8.1/10万人-19/10万人。由于缺乏大规模临床调查数据统计分析,我国的DILI的发病率尚不清楚。近日茅益民教授等在《Gastroenterology》杂志在线发表中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学的研究报道,探讨了中国大陆DILI流行病学、病因学、临床特征等整体现状。该研究是基于“Hepatox”网络平台开展的一项多中心协作的回顾性研究,共纳入中国大陆地区308家医院25927例药物性肝损伤患者。研究显示我国普通人群每年DILI的发生率至少为23.80/10万人,高于西方国家,已成为临床中不容忽视的问题。DILI的具体发病机制仍不明确,大多数研究者考虑DILI发病可能与药物暴露、药物的直接毒或药物代谢产物复合物引起免疫系统紊乱所致。大多数研究学者目前考虑DILI的发病机制存在两种途径。一是由于药物的直接毒性或药物代谢产物复合物引起肝脏的直接损伤。另一途径是由于药物代谢过程中因基因多态性导致了代谢酶类以及相关转运蛋白功能异常,诱发了免疫反应。研究发现,在DILI中有一部分患者出现自身免疫学指标异常,即在该类DILI患者的血清中发现免疫球蛋白异常,同时还可出现多种自身免疫性抗体阳性。有学者将这一特殊类型称之为自身免疫样药物性肝损伤(Autoimmune-like drug induced liver injury,AL-DILI)。研究报道伴有免疫学指标异常的DILI在临床特征、血清学、组织学等多方面与自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)比较相似。这就导致该病与AIH以及由药物诱发的自身免疫性肝炎(Drug-induced auto-immune liver injury,DI-AIH)相鉴别时存在一定困难。提高对伴有自身免疫学指标异常的DILI患者临床特征的认识,对临床早期诊断、准确治疗、改善预后有较重要的意义。本研究回顾性分析大连医科大学附属第一医院在2014年12月至2018年4月诊断为DILI并行自身免疫学指标检验的患者临床资料。通过比较分析伴有自身免疫学指标异常与免疫学指标无异常两组DILI患者一般情况、致病药物、临床特征、实验室检查、病理结果等的差异,探讨伴有自身免疫学指标异常DILI患者的临床特征及风险因素,从而为该类患者的诊断、治疗提供一定的指导。目的:通过分析伴有自身免疫学指标异常DILI患者的临床特征,探讨DILI患者合并自身免疫学异常的风险因素,为该类患者的临床诊断、治疗等提供参考。方法:选择2014年12月至2018年4月于大连医科大学附属第一医院住院且诊断为DILI的患者151例。所有患者均符合《药物性肝损伤诊治指南》的诊断标准。所有患者均进行免疫学指标化验检查。将ANA阳性(1:100+以上)者视为自身免疫学指标异常,分为自身免疫学指标正常组(无免疫指标异常的DILI组)和自身免疫学指标异常组。收集所有患者临床资料,并对这些临床资料进行统计学分析,比较两组患者性别、年龄、肝损伤药物、症状、体征、实验室检查指标及病理学结果等的差异。结果:1、一般情况:其中男性45例,女性106例,男:女=1:2.4;年龄21-84岁,平均年龄(51.9±14.6)岁。导致肝损伤的药物包括中药(52.3%)、抗生素(12.6%)、非甾体抗炎药物(9.9%)、保健品(6.6%)、化疗药物(2.6%)、抗结核药物(2%)、降脂药物(2.6%)、抗甲状腺药物(2%)及多重因素(3.3%)等。151例DILI患者的肝损伤类型分别为:肝细胞损伤型32.5%(49/151)、胆汁淤积型34.4%(52/151)和混合型33.1%(50/151)。2、151例DILI患者自身免疫学指标异常组患者64例,占42.6%。自身免疫学指标异常组及正常组患者各种药物所占比例相比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者性别与首发临床表现中体检发现、乏力、腹胀、纳差、恶心呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、尿黄、发热以及体征中黄疸、腹部压痛、肝大者所占比例相比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。自身免疫学指标异常组患脾大比例(6.4%)高于免疫学指标正常组(0%),差异有统计学意义(P<0.05)。3、自身免疫学指标异常组Glob均值为(32.1±7.6)g/L高于免疫学指标正常组的(24.7±4.7)g/L,差异有统计学意义(P<0.05),其余肝功能(ALT、AST、ALB、ALP、GGT、T-Bil、D-Bil、TBA)、血常规(WBC、PLT、Hb)、ESR、凝血像(PT、APTT、TT、Fib、INR、PTA)、Ig G、Ig M、Ig A、补体C3和C4均值的组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。4、自身免疫学指标异常组的肝损伤类型以胆汁淤积型最为多见(42.2%),而免疫学指标正常组以肝细胞损伤类型多见(41.4%)。自身免疫指标异常组患者的肝细胞损伤类型所占比例与自身免疫学指标正常组相比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者中混合型及胆汁淤积型肝损伤类型所占比例相比较,差异无统计学意义(P>0.05)。5、自身免疫学指标异常患者中,抗核抗体(ANA)阳性64例,平滑肌抗体(SMA)阳性12例,抗线粒体抗体(AMA)阳性8例,AMA-M2亚型阳性3例,抗肝细胞溶质抗体阳性者7例,抗可溶性肝抗原阳性2例,抗点状蛋白100抗体阳性1例,抗核膜蛋白gp210抗体阳性2例,抗PML抗体阳性3例。6、病理学结果:自身免疫学指标异常组有3例患者肝穿刺活检病理检查,病例1:中度小叶性肝炎,伴早期再生反应;病例2:部分肝板增宽,肝细胞呈双排,中央静脉周围见少许淋巴细胞浸润;结合临床可符合DILI改变;病例3:小叶性肝炎伴慢性小胆管损伤,符合DILI。7、治疗方面:所有患者都停用肝损害的药物,给予静点保肝药物,有3名患者应用了糖皮质激素,治疗效果明显。结论:1.引起DILI的药物主要是中药、抗生素及非甾体类药物等,但保健品类所引起肝脏损伤也逐年增加。2.DILI患者常伴有自身免疫学指标的异常。3.具有脾大及血Glob升高的DILI患者可能存在自身免疫学指标异常,注意与自身免疫性肝炎等鉴别。4.DILI患者的肝损伤类型以肝细胞损伤型为主,当伴有自身免疫学指标异常的DILI以胆汁淤积型为主。5.肝脏穿刺组织学检查对于DILI及伴有自身免疫学指标异常患者的鉴别有较为重要的价值。6.DILI患者伴有明显的自身免疫学指标异常时,应用糖皮质激素可提高治疗效果。