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第一章以门冬酰胺酶为基础的化疗方案治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL的疗效分析[研究背景]结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的亚型。目前认为EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染可能与其发病密切相关；其病理特征性表现为弥漫坏死的背景上有血管中心性病变,ENKTL的典型免疫表型为CD2+、CD56+、细胞表面CD3-和胞浆CD3(CD3ε)+。临床上原发病灶多为鼻腔、鼻咽部,局部病变可播散至胃肠道、皮肤、骨髓等处。ENKTL的发病率较低,尤其在欧美的发病率更低,大部分现有数据都来源于回顾性分析,因此目前国际上对于ENKTL的治疗尚无标准方案。ⅠE和ⅡE期ENKTL患者对放疗非常敏感,但CHOP或CHOP样方案联合放疗在很多临床试验中的优势并不明显,反而会加重患者的负担,所以是否同时进行化疗存在争议。这种现象可能是由于ENKTL高表达由多药耐药基因(Multidrug resistance, MDR)编码的P_糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp),导致细胞内药物浓度降低而使药效减弱或丧失,细胞因此产生耐药性。左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase, L-ASP)为不依赖于P-gp、拥有独特的抗肿瘤作用机制的药物,能水解并消耗血清中肿瘤细胞的门冬酰胺,导致肿瘤细胞DNA和蛋白质合成受阻,最终细胞凋亡。大量的研究显示以门冬酰胺酶为基础的化疗方案给ENKTL的患者带来了新的希望。[目的]探讨以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案加入放疗是否可以改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效。[方法]本研究回顾性地分析了中南大学湘雅医院和中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院2008年5月～2013年5月5年间100例ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的诊治情况,比较了RT(单纯放疗)组、RT+CHOP (CHOP或CHOP样化疗方案联合放疗)组和RT+ASP(以门冬酰胺酶为基础的化疗方案联合放疗)组的近期疗效和远期疗效。[结果]RT组和RT+CHOP无论是在近期疗效还是远期疗效上均无统计学差异。RT+ASP组的总反应率(87.6%)与RT组(66.6%)和RT+CHOP组(64.5%)相比,P值分别为0.042和0.015,统计学分析有显著性差异。总体而言,RT+ASP组的无进展生存(Progression-free survival, PFS)率明显高于RT和RT+CHOP组(P值分别为0.048和<0.000)；RT+ASP组的1年总生存(overall survival,OS)率(70.1%)明显高于RT+CHOP组(38.7%)(P=0.0047),但和RT组(47.6%)无统计学差别；RT+ASP组的1年PFS率(54.1%)明显高于RT组(28.6%)和RT+CHOP组(22.6%)(P值为0.0498和0.0054)。[结论]CHOP或CHOP样化疗方案加入放疗后并没有改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效,而以门冬酰胺酶为基础的化疗方案加入放疗后明显优于放疗或CHOP及CHOP样方案联合放疗,能够有效改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效。第二章ENKTL门冬酰胺合成酶表达水平与门冬酰胺酶疗效的关系[研究背景]正常细胞可以通过门冬酰胺合成酶自身合成门冬酰胺,而急性淋巴细胞白血病、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤等肿瘤细胞因门冬酰胺合成酶表达低,不能合成内源性门冬酰胺,只能依赖外源性的门冬酰胺。L-ASP的抗肿瘤作用机制为把血清中的门冬酰胺水解成门冬氨酸和氨,导致肿瘤细胞DNA和蛋白质合成受阻,增殖受抑制,继而坏死。先前的临床研究中,RT+ASP组治疗后只有23例患者达到了完全缓解(Complete reponse, CR)(47.9%), ORR为87.6%,提示有一部分患者疗效不佳。有报道称门冬酰胺合成酶(Asparaginase synthetase, ASNS)可以作为门冬酰胺酶治疗卵巢癌和急性淋巴细胞白血病疗效的预测指标。[目的]探讨ASNS的表达水平与门冬酰胺酶治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL疗效之间的关系。[方法]本实验收集了32例初治ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的蜡块,用定量PCR和免疫组化检测了ASNS的]mRNA和蛋白质表达水平,比较了不同疗效组之间患者ASNS的mRNA和蛋白质表达水平,并且对ASNS的nRNA和蛋白质表达水平和远期疗效进行了秩相关检验。[结果]疗效较好的患者的ASNSmRNA和蛋白质表达水平明显低于疗效较差的患者,ASNS的mRNA和蛋白质都与OS及PFS呈负相关,且ASNS蛋白质表达水平与OS和PFS的相关性更高,呈高度负相关,rs分别为-0.77和-0.71,P值均小于0.000。这可能因为ASNS蛋白质直接负责门冬酰胺的合成。[结论]本实验提示ASNS的表达水平,尤其是蛋白质表达水平,可以作为门冬酰胺酶治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL疗效的预测指标。