【摘 要】
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目的:通过观察β片层阻断肽H102对PS1/APP双转基因AD模型小鼠学习记忆能力以及脑中脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase,LPL)基因表达的影响,探究β片层阻断肽H102可能通过影响Aβ
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目的:通过观察β片层阻断肽H102对PS1/APP双转基因AD模型小鼠学习记忆能力以及脑中脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase,LPL)基因表达的影响,探究β片层阻断肽H102可能通过影响Aβ的细胞内吞和降解来达到对阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)的治疗作用。方法:1.将PS1/APP双转基因AD模型小鼠随机分为模型组和H102治疗组,并将同月龄同背景C57BL/6J小鼠设为正常对照组。H102治疗组小鼠鼻腔给予H102药液(33mg/ml),5μl/d;模型组及正常组小鼠鼻腔给予辅料溶液,5μl/d。给药4周后用Morris水迷宫法对APP/PS1双转基因小鼠的空间学习记忆力进行检测,主要程序包括定位航行实验和空间探索实验两个部分。2.行为学测试后,快速取脑,一侧脑组织分离海马和皮层投入液氮后迅速放于-80℃冻存。另一侧将脑组织放入4%多聚甲醛溶液内固定24h以上,进行蜡块包埋切片。应用基因芯片技术、实时定量荧光PCR(Real-Time PCR)技术、Western Blot技术以及免疫组化法,检测脑内LPL的基因水平、m RNA水平、蛋白质水平的改变。3.应用Real-Time PCR技术和免疫组化法检测各组小鼠脑内PPAR-γ在m RNA水平和蛋白水平的变化。结果:1.应用Morris水迷宫法检测空间学习记忆能力。(1)定位航行实验:定位航行试验持续了五天,在这五天中,模型组与正常对照组相比,逃避潜伏期较长,H102组小鼠的逃避潜伏期与对照组比较无显著性差异(P>0.05),而从第二天到第五天,与模型组的相比,H102组小鼠的逃避潜伏期则显著缩短(P<0.05)。(2)空间探索实验:以跨越平台次数和入水角作为指标来分析小鼠的记忆力。模型组跨越平台次数少,与正常组的相比有显著性差异(P<0.05),入水朝向角显著增大(P<0.05),这说明相对于对照组,模型组小鼠更难找到平台。H102组与模型组之间的跨越平台次数相比明显增加(P<0.05),入水朝向角则明显减小(P<0.05),而H102组与对照组之间则无显著性差异(P﹥0.05)。2.H102对PS1/APP双转基因小鼠脑内LPL表达的影响(1)Real-Time PCR结果:与正常对照组比较,模型组LPL m RNA水平显著降低(P<0.05);H102组LPL m RNA水平比模型组显著性升高(P<0.05)。(2)免疫组化染色结果:相比于正常对照组,模型组小鼠大脑中LPL表达明显降低(P<0.05);与模型组相比,H102组小鼠脑内LPL表达则明显提高(P<0.05);H102组与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。(3)Western Blot实验结果:与正常对照组相比,模型组小鼠大脑中LPL蛋白表达显著降低(P<0.05);与模型组相比,H102组小鼠脑中LPL蛋白表达则显著增高(P<0.05);H102组与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。3.H102对PS1/APP双转基因小鼠脑内PPAR表达的影响(1)PPAR-α:Real-Time PCR未见表达。(2)PPAR-γ:Real-Time PCR结果显示,与与正常对照组比较,模型组小鼠脑内PPAR-γm RNA水平显著降低(P<0.05);H102组小鼠脑内PPAR-γm RNA水平比模型组显著性升高(P<0.05);H102组与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。(3)免疫组化染色结果:相比于正常对照组,模型组小鼠大脑中PPAR-γ表达明显降低(P<0.05);与模型组相比,H102组小鼠脑内PPAR-γ表达则明显提高(P<0.05);H102组与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。结论:β片层阻断肽H102经鼻腔给药后能够显著提高AD模型鼠的学习记忆能力,增加脑内LPL的表达,进一步促进Aβ的细胞内吞与降解,从而达到治疗效果,而在这个过程中,PPAR-γ可能参与其中,同时也证明了LPL与AD之间的重要相关性。
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