天然产物提供了极其丰富多样的化学骨架,并且常常作为药物发现的先导。海绵烯(3,3’-dihydroxyisorenieratene,DHIR, Scheme1),是一个微生物源的天然多甲基化类胡萝卜素,最近在模型和细胞体系中被证实具有优异的抗氧化和光保护性能。然而,根据Lipinski类药五原则,这个分子至少存在两个重大缺陷:分子量大于500, logp>>5。因此,秉承“简洁即为最好”的原则,我们试图基于一种“异戊二烯单元保留的切割策略”来“有效缩短”它的共轭链接并且改善上述缺陷。通过这种裁剪,我们得到了四个新化合物1-4 (Scheme 1)。其中,最小的化合物二萜1在结构上非常类似于白藜芦醇(RES)和它的活性类似物4,4’-二羟基反式二苯乙烯(4,4’-DHS)。因此,作为我们研究计划-设计白藜芦醇导向的抗氧化剂和癌预防试剂的部分,本论文探讨了上述化合物的合成策略及其癌预防活性和机制,提供了从复杂天然产物分子出发设计简洁的活性先导分子的成功案例。其主要内容如下:(1)本论文根据分支汇聚原理采用经典的McMurry、Wittig和Wittig-Horner烯烃化反应有效地构建了化合物1-4。在整个合成路线中,共同中间体的多次利用为整个合成提供了有效性和便捷性。此外,我们以4-溴-2,3,5-三甲基苯酚和三丁基乙烯基锡为初始原料,双三叔丁基磷钯为催化剂,氟化铯为碱,采用一锅煮的Stille-Heck串联反应,以65%的收率一步得到目标化合物1。这个改进的方法大大缩短了反应步骤、克服了空间位阻、并且酚羟基是免保护的。(2)以脂多糖诱导巨噬细胞产生一氧化氮为模型,评价了化合物1-4和RES及4,4’-DHS的抗炎症活性。发现化合物1和4,4’-DHS呈现出最高活性。更为有趣的是,化合物1呈现出最强的选择性抑制人肺癌细胞NCI-H460增殖活性。机理研究表明:其抗增殖活性不是通过诱导细胞凋亡,而是通过下调细胞周期素cyclinA、cyclinE和细胞周期依赖激酶Cdk2、Cdk4,从而阻滞细胞周期在G1期来介导。理论计算和细胞吸收实验表明:与RES和4,4-DHS相比,化合物1的多甲基化取代模式诱导其分子构象显著偏离平面,导致其更快细胞吸收以及更高代谢稳定性。这些性质能够部分解释为什么化合物1具有更高的性能和选择性。相关实验结果对合理设计白藜芦醇导向的选择性的抗增殖试剂提供了有用的信息。Scheme 1. Molecular structures of compounds. The hydroxystilbenoids 1-4 were designed by"tailoring" 3,3’-dihydroxyisorenieratene (DHIR) based on truncation of its conjugated link by in turn reducing an isoprene unit.(3)采用一锅煮的Suzuki-Heck串联反应,我们发展了一条绿色、免保护、简洁高效的在水相中合成对称羟基化二苯乙烯的路线。这个方法不仅克服空间位阻,实现2, 3, 4位羟基化二苯乙烯的合成而且可以同时构建四个羟基化的二苯乙烯。(4)通过高铁还原、氧化还原电位测定、ABTS.+的清除、抑制人红细胞溶血和人低密度脂蛋白氧化等实验初步评价了化合物1-4的抗氧化活性以及共轭链长短的影响。结果表明:其抗氧化活性和共轭链长短的影响显著依赖于测定模型和方法。