【摘 要】
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目的:肺腺癌（LUAD）是肺癌（LC）的最常见病理类型,其发病率和死亡率很高。为了提高疗效,延长患者的生存期,有必要寻找新的生物标志物以准确预测患者的预后,并探索治疗高危LUAD的新策略。研究方法:1、使用来自癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合（GEO）数据集的LUAD患者数据的回顾库,包括GSE31210,GSE18842,GSE19188,GSE40791和GSE50081,用于比较“A
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目的:肺腺癌（LUAD）是肺癌（LC）的最常见病理类型,其发病率和死亡率很高。为了提高疗效,延长患者的生存期,有必要寻找新的生物标志物以准确预测患者的预后,并探索治疗高危LUAD的新策略。研究方法:1、使用来自癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合（GEO）数据集的LUAD患者数据的回顾库,包括GSE31210,GSE18842,GSE19188,GSE40791和GSE50081,用于比较“ANGPT（L）s”家族各基因和“5基因预后特征”的表达差异及与LC患者临床特征的关系。2、采用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier生存分析法,χ2检验分析来检验“ANGPT（L）s”家族和“5基因预后特征”与LUAD患者临床病理特征及预后之间的关系;3、利用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GESA）方法,预测LUAD中可能受“ANGPT（L）s”家族和“5基因预后特征”调控的相关通路。4、连接图Connectivity map（Cmap）网站用于预测潜在的用于治疗LUAD的药物。5、利用Auto dock Vina v.1.1.2分子对接软件分析药物与靶点之间的结合情况。6、细胞活力实验、集落形成实验、Transwell实验、Western blot（WB）实验以及流式细胞术用来探讨“ANGPT（L）s”家族和格列奇特在LUAD细胞中潜在的生物学功能及机制。8、统计学分析:采用SPSS 17.0及Graph Pad统计软件进行统计学分析。所有实验结果均重复3次,并以均值±标准差（mean±SD）表示。P<0.05认为有统计学意义。结果:1、血管生成素1（ANGPT1）基因在LC组织中低表达;其表达水平与T分期（P=0.013）呈负相关;2、ANGPT1低表达的LUAD患者预后明显差于高表达患者（P=0.006）,是影响LUAD预后的独立保护因素（P=0.008）。3、GSEA结果显示,ANGPT1可能通过调节G2M检查点、DNA损伤修复、凋亡、及mTOR信号、MYC信号、有丝分裂纺锤体等细胞增殖相关通路影响LUAD的发生发展。4、血管生成素样4（ANGPTL4）基因在LUAD组织中高表达;与较晚的年龄和N分期呈正相关（P<0.05）;5、ANGPTL4高表达的LUAD患者预后明显差于低表达患者（P<0.05）,是影响LUAD预后的独立危险因素（P<0.05）。6、GSEA结果显示,ANGPTL4可能通过调节糖酵解、低氧、错配修复、MTORC1等相关通路影响LUAD的发生发展。7、利用Q-RT-PCR和WB充分验证了si-RNA沉默A549和H1299中ANGPTL4的效率;并且沉默ANGPTL4后,Transwell实验结果提示A549和H1299细胞迁移和侵袭能力减弱。8、沉默ANGPTL4后,WB实验发现了LDHA,PKM1,PFKFB3,PFKFB4均有不同程度的降低,而PKM2无明显的变化;另外E-CA和ZO1均有不同程度的升高而Vimentin的表达出现下调。9、确立了基于5基因预后特征（KIF20A,KLF4,KRT6A,LIFR和RGS13）的风险评分（RS）与总体生存期（OS）呈显着相关,并且在训练集TCGA和验证集GSE50081中都得到了验证。10、构建了结合RS和临床病理参数的线型图可以有效地预测LUAD患者的预后。11、利用Cmap网站进一步将格列齐特筛选为治疗高RS LUAD的候选药物。12、体外实验显示格列齐特可能通过靶向CCNB1,CCNB2,CDK1和AURKA诱导LUAD细胞的细胞周期停滞和凋亡。结论:1、ANGPT1和ANGPTL4是LUAD的独立预后因素,可能成为LUAD的潜在预后标志物和治疗靶点。2、这项研究确定并验证了可以预测LUAD患者预后的5基因预后特征,并且其可靠性和有效性值得肯定。3、格列齐特可作为治疗LUAD的潜在药物。它为LUAD的预后和治疗提供了新的方向。
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