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目的:格列吡嗪（Glipizide,GLP）系第二代磺酰脲类口服降血糖药物,药理作用主要是直接刺激胰岛β细胞,使内源性胰岛素的释放增加,阻止ATP敏感性K通道,从而达到降低血糖的作用,是治疗非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病的有效药物。Glipizide口服吸收快而完全,服药后12小时达峰浓度,平均半衰期37小时,故需口服23次/日,为此研制生物粘附缓释片以减少服药次数,方便病人用药。胃肠道生物粘附给药系统（GBDDS）是现代生物粘附技术在口服制剂中的运用。本课题以Glipizide为模型药物,carbopol 934和十八醇为骨架材料,筛选格列吡嗪生物粘附缓释片的处方,制备可持续释药16小时的格列吡嗪生物粘附缓释片,并探讨影响缓释片释放的主要因素;运用生物粘附技术提高Glipizide的生物利用度;测定生物粘附缓释片对大鼠离体胃、小肠组织的粘附力;研究生物粘附缓释片在Beagle犬体内的药动学特征及相对生物利用度,为剂型改进和临床用药提供实验依据。方法:在大量文献资料和预实验的基础上,以十八醇与格列吡嗪制成固体分散体（SD）,并采用差示扫描量热法（DSC）验证固体分散体的形成。并在预实验的基础上,确定采用carbopol 934作为生物粘附材料,重点以carbopol 934与十八醇的比例进行影响药物释放的单因素考察,同时考察片剂的粘附性能。选取合适的制备工艺,以carbopol 934与十八醇的比例,硬脂酸镁的量和主药占总量的百分比进行三因素三水平的正交设计。采用加权评分法,以4、8、16小时的释放量为3个评分点确定优化处方。按优化处方制备格列吡嗪胃肠道生物粘附缓释片,进行体外释放度实验,得到累积释放曲线并以相似因子法评价其体外释放曲线与参比制剂体外释放曲线的相似性。释放度试验依照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法装置,以磷酸盐缓冲液（pH为7.5）900ml为溶出介质,转速为50rpm,介质温度（37.5±0.5）℃,分别在4、8、12和16小时时,取溶液5ml,同时补充等体积同温释放介质,0.8μm微孔滤膜滤过,续滤液作为供试品溶液,照紫外分光光度法在275nm的波长处分别测定吸收度。另精密称取经105℃干燥至恒重的格列吡嗪对照品约10mg,置100ml量瓶中,加无水乙醇适量,振摇使格列吡嗪溶解,并用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置100ml量瓶中,以pH7.5的磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液,同法测定吸收度,求得自制生物粘附缓释片的累积释放百分率,同法考察格列吡嗪控释片的释放度。以优化处方制备的生物粘附缓释片,进行含量测定和释放度试验,考察制备工艺的稳定性,并将释放度数据分别用Higuchi模型,零级方程和一级方程进行拟合。将自制生物粘附缓释片进行高温、高湿度和强光照射下的稳定性考察,以及加速试验,测定其粘附性能和体外累积释放百分率,考察其稳定性。体内释药特性的研究以Beagle犬为实验动物,采用随机分组的方法将Beagle犬分为两组,分别口服自制生物粘附缓释片和格列吡嗪控释片。在预定的时间点经Beagle犬股静脉取血,洗脱一周后进行交叉试验,对血浆进行预处理后,采用简便、快速、灵敏的高效液相色谱法,测定血浆中格列吡嗪的浓度。测定结果用3p97药代动力学程序进行处理,模拟药-时曲线,并计算各项药代动力学参数。以T1/2K、MRT和AUC为指标,综合评价自制生物粘附缓释片和非粘附格列吡嗪控释片的相对生物利用度。结果:通过DSC,证明了格列吡嗪以非晶态分散于载体中,形成了固体分散体。预试验确定的制备工艺为:制备的固体分散体经研碎过筛后与carbopol 934、硬脂酸镁混合,采用粉末直接压片法制备生物粘附缓释片。通过正交实验设计得到的优化处方为:A3B2C2,carbopol 934与十八醇的比例为1︰3,硬脂酸镁的量为1%,主药占总量的5%,根据极差大小可知,各因素对药物释放性能的影响程度为A﹥B﹥C。制得的片剂表面光洁圆整,外观较好,硬度7～9kg.处方中carbopol 934遇水膨胀形成凝胶屏障,可控制药物的释放。将优化处方制备片剂的释放曲线分别用Higuchi模型,零级和一级动力学方程进行拟合,所得回归方程分别为: Q=38.575t1/2-61.942, r=0.9996 Q=6.39t-7.3, r=0.9932 lnQ=0.1483t+2.355, r=0.9377说明药物的体外释放很好的符合Higuchi模型,格列吡嗪生物粘附缓释片具有明显的缓释特征。释放度数据以Ritger-Peppas方程进行拟合,释放机制为骨架溶蚀机制。高温、高湿度、强光照射影响因素实验结果表明:格列吡嗪生物粘附缓释片对热不稳定,在生产和贮存过程中应严格控制温度;对光和湿度较为稳定,片剂在RH 92.5%,10d的吸湿增重小于5%,均符合药典规定。以处方量80%、100%、120%的格列吡嗪及相应辅料进行回收率实验,回收率分别为（99.97±0.57）%、（100.2±0.29）%、（99.81±0.42）%（n=3）,三批片剂含量测定结果为:（101.0±3.03）%、（100.0±2.26）%、（100.6±3.51）%（n=10）,且含量均匀度合格。根据Beagle犬体内自制粘附片和对照控释片体内药物动力学方程的研究结果,计算各项药动学参数。自制生物粘附缓释片和对照控释片的药动学参数分别为: Ka(h-1):0.1873±0.01903,0.2588±0.02595 K(h-1):0.08513±0.01023,0.1074±0.01837 T1/2Ka（h）:3.733±0.3834,2.7025±0.2929 T1/2K（h）:8.238±0.9804,6.602±1.040 Tmax（h）:8.0085±0.8040,6.651±0.06450 Cmax(ng·ml-1):792.83±54.80,710.5±31.60 AUC(ng·ml-1)·h:14845.8±1286.3,9812.4±831.6 MRT（h）:11.89±1.413,9.525±1.499二者体内过程均符合一级动力学一室模型。各项参数经配对t检验表明:峰浓度Cmax没有显著性差异（P>0.05）;吸收速率常数Ka、吸收半衰期T1/2（Ka）、消除速度常数K、消除半衰期T1/2（K）、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC,及体内平均滞留时间MRT,均有显著性差异（P<0.05）,说明自制生物粘附缓释片具有明显的延长体内停留时间,增加药物吸收,提高生物利用度的作用。结论:格列吡嗪胃肠道生物粘附缓释片具有明显缓释制剂的释药特征,符合Higuchi释放动力学模型,能够持续释药达16小时,重现性好,同时建立了含量测定,释放度测定的方法,为考察质量提供了可靠的方法。体内试验证明,药物达峰时间和MRT均比市售控释片长,且生物利用度提高,可见生物粘附制剂可为格列吡嗪的临床研究和应用提供一种具有良好前景的缓释剂型。