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Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是机体通过感知病原微生物进而激活细胞直接产生免疫防御的天然免疫受体。TLRs信号通路的激活可上调天然免疫细胞共刺激分子的表达,并使其分泌炎症因子,进而促进了获得性免疫反应的产生。通常人们认为获得性免疫细胞缺陷型宿主易死于急性感染是由于宿主缺少获得性免疫反应因而不能清除病原微生物所致。我们发现天然免疫反应在缺少T细胞的宿主中大大增强,而这种过激的天然免疫反应也是导致宿主死亡的直接原因。T细胞和淋巴细胞缺陷小鼠在感染病毒或接受TLR3激活剂polyI:C后,死亡率和产生的炎症因子水平显著高于野生型小鼠。进一步研究表明,缺陷型小鼠的死亡和NK细胞以及TNF相关。在野生型小鼠中删除T细胞或者在Rag-l基因敲除小鼠中回输T细胞实验,进一步证明T细胞对抑制过激的早期天然免疫反应是充分且必要的,并且具有不依赖于调节性T细胞和抗原的特性。
新生儿对细菌和病毒感染呈现高致病率和死亡率。我们通过在新生小鼠中的研究发现,缺少足够数量的T细胞的调控使得新生鼠在感染后产生大量的炎症因子,过激的炎症反应与小鼠年龄呈负相关,与死亡率成正相关。此外,我们还对传统的D-半乳糖胺(D-Galactosamine,D-GalN)致敏的LPS急性感染模型在研究天然免疫反应中的应用提出了修正。不同年龄和不同遗传背景的小鼠对D-GalN的敏感性不同,因而使用D-GalN致敏的LPS感染模型来研究不同背景的小鼠对LPS的天然免疫反应时,应排除D-GalN的影响。
本论文首次阐明了获得性免疫细胞对于早期天然免疫反应的负调控作用,为研究天然免疫和获得性免疫的关系提供了新的线索,同时对于临床治疗急性感染也具有重要的指导意义。