【摘 要】
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纳米药物递送系统（nano drug delivery system,Nano-DDS）能提高药物生物利用度、降低药物毒副作用和改善治疗效果,这种化疗药物与纳米技术的结合模式在乳腺癌治疗中被广泛关注。然而纳米制剂递送过程中遇到的生理和病理屏障极大地阻碍了Nano-DDS的治疗,因此构建克服递送障碍并具有协同增敏作用的生物安全性Nano-DDS对肿瘤治疗具有重要意义。本研究基于多糖聚合物羧甲基壳聚糖
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纳米药物递送系统（nano drug delivery system,Nano-DDS）能提高药物生物利用度、降低药物毒副作用和改善治疗效果,这种化疗药物与纳米技术的结合模式在乳腺癌治疗中被广泛关注。然而纳米制剂递送过程中遇到的生理和病理屏障极大地阻碍了Nano-DDS的治疗,因此构建克服递送障碍并具有协同增敏作用的生物安全性Nano-DDS对肿瘤治疗具有重要意义。本研究基于多糖聚合物羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan,CMCS）掺杂无机物磷酸钙（calcium phosphate,CaP）制备了无机物/有机物混合杂化纳米颗粒CS/CaP。并通过酰胺化反应在CMCS上修饰叶酸（folic acid,FA）靶向分子,最终形成递送天然活性成分姜黄素（curcumin,Cur）的纳米颗粒C@CF/CaP。检测C@CF/CaP在体内外对乳腺肿瘤生长、迁移等方面的影响,其主要研究内容和结果如下:（1）C@CF/CaP的制备与表征。通过纳米沉淀法制备C@CF/CaP,并对该纳米颗粒的理化性质进行表征,然后从稳定性、血液相容性、p H响应药物释放行为和载药率等方面评价其性能,结果表明C@CF/CaP具有良好的血液相容性和控缓释能力,其载药率为22.4±3.8%,具有肿瘤化疗药物递送潜能。（2）C@CF/CaP的体外抗肿瘤研究。选择人源乳腺肿瘤细胞MDA-MB-231和鼠源乳腺肿瘤细胞4T1评价C@CF/CaP对肿瘤细胞的摄取行为、生长和迁移能力等影响,结果表明C@CF/CaP能明显增强叶酸受体阳性肿瘤细胞的摄取能力,进而增强纳米颗粒的肿瘤细胞毒性,抑制肿瘤细胞迁移。进一步探讨C@CF/CaP的抗肿瘤机制,结果表明,C@CF/CaP可触发细胞内较高的钙离子(calcium ions,Ca2+)水平,明显下调天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase-3）和B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）蛋白的表达水平,说明C@CF/CaP可能通过Cur和Ca2+协同触发Ca2+超载,进而激活肿瘤细胞线粒体凋亡途径发挥良好的抗肿瘤效果。（3）C@CF/CaP的体内抗肿瘤研究。通过监测荷瘤小鼠给药24 h内的药物分布发现,与其他组相比,FA靶向C@CF/CaP具有优异的肿瘤靶向能力。对治疗后荷瘤小鼠的主要器官进行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin staining,H＆E）染色,结果发现C@CF/CaP不会造成明显的组织损伤,说明C@CF/CaP生物安全性良好。经C@CF/CaP治疗后荷瘤小鼠肿瘤体积抑制效果优于同等剂量的游离药物和未修饰FA的载药系统。对治疗后荷瘤小鼠的肿瘤组织进行H＆E染色和Ki67染色发现C@CF/CaP通过Cur和Ca2+协同作用可发挥出色的抗肿瘤治疗效果。综上所述,C@CF/CaP可增加药物在肿瘤部位的累积,协同Ca2+超载在体内外发挥出优异的肿瘤抑制效果同时具有良好的生物相容性,为临床纳米制剂的开发提供理论指导。
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