【摘 要】
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多巴胺是哺乳动物大脑中一种神经递质,通过结合位于大脑中的多巴胺受体,调控着机体学习、记忆、认知、情感和运动过程,与帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动综合征等密切相关。目前,多巴胺受体分为5种受体亚型,分别是D1R、D2R、D3R、D4R和D5R。每种受体的α跨膜螺旋之间具有很高的同源性,其中D1R与D3R蛋白之间有39.72%的氨基酸序列同源性。采用同源模建方法,将已经解析出晶体结构的D3R作为
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多巴胺是哺乳动物大脑中一种神经递质,通过结合位于大脑中的多巴胺受体,调控着机体学习、记忆、认知、情感和运动过程,与帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动综合征等密切相关。目前,多巴胺受体分为5种受体亚型,分别是D1R、D2R、D3R、D4R和D5R。每种受体的α跨膜螺旋之间具有很高的同源性,其中D1R与D3R蛋白之间有39.72%的氨基酸序列同源性。采用同源模建方法,将已经解析出晶体结构的D3R作为模板蛋白,构建D1R结构。采用Dock6程序,将多巴胺对接到D1R结构内,得到二元复合结构。将其二元复合结构镶嵌到POPC膜-H2O结构中,采用Gromacs 4.5.3程序,对其结构进行50 ns的分子动力学计算。基于优化复合结构,选用Gaussian 09程序中的B3LYP/6-31G（d,p）方法,计算多巴胺与D1R蛋白的结合能,确定活性氨基酸残基。研究显示,在D1R中,多巴胺分子的活性氨基酸残基有七个,分别是Asp49、Val52、Lys60、Asp82、Ser86、Trp254和Asn256。多巴胺与D1R的总结合能为-120.64 k J·mol-1,而与活性氨基酸残基的结合能为-103.81 k J·mol-1,占总结合能的86.1%。基于上述优化的复合结构,我们采用Gromacs 4.5.3程序中的伞形样本方法,计算多巴胺在D1R结构中的运动轨迹和自由能,研究D1R受体中的多巴胺分子通道。实验结果显示,多巴胺分子在D1R结构内沿着Z-轴方向往细胞内运动的自由能为234.75 k J?mol-1,沿着Z+轴逆方向运动的自由能为-93.99 k J?mol-1。多巴胺分子在D1R内往细胞双层膜方向运动的保护分子通道分为Y+、Y-、X+、X-四个方向,自由能分别为178.94、280.53、83.11和177.54 k J?mol-1。四个方向的自由能数值可以表明,在保护分子通道上,多巴胺分子更倾向于从跨膜螺旋TM2与TM3形成的间隙离开,自由能为83.11 k J?mol-1。自由能结果(-93.99 k J?mol-1)显示,多巴胺分子能自发的通过D1R受体的功能通道而发挥神经递质作用。随后,多巴胺分子穿过TM2与TM3形成的间隙,进入细胞双层膜空间,形成保护通道,自由能为83.11k J?mol-1,防止发挥过度的功能作用。如果多巴胺功能通道受到其他大分子的堵塞,导致多巴胺分子不能进入多巴胺功能通道,那么就缺少多巴胺功能,产生帕金森病。既然帕金森病的本质是缺少多巴胺功能,那么保持多巴胺功能通道的畅通,对于治疗帕金森病是一个重要的治疗步骤。离开多巴胺受体进入到细胞双层膜的分子通道,是保护通道。发挥了多巴胺功能作用的多巴胺,通过该保护通道离开多巴胺受体,从而防止多巴胺发挥过度功能作用,与精神分裂症病理与治疗密切相关。所以,通过对D1R受体中的多巴胺分子通道研究,我们取得的结果,能帮助进一步揭示多巴胺分子与多巴胺受体的相互作用机制,更好的理解帕金森病病理,促进治疗帕金森病的研究和新药物研究。
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