霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)是器官移植术后常用的一种免疫抑制剂,是从青霉属真菌中提取、纯化而获得的一种微生物产物,它是霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物,MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA, MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径,耗竭淋巴细胞内GMP和GTP,阻断DNA的合成,抑制T、B淋巴细胞增殖,从而发挥其免疫抑制功效。IMPDH有Ⅰ型和Ⅱ型两种异构体,MPA对Ⅱ型异构体的抑制作用比Ⅰ型异构体强4-5倍,在静息状态下,人淋巴细胞中基因表达占优势的是Ⅰ型IMPDH异构体,而当人体淋巴细胞活化时,Ⅱ型IMPDH基因表达明显上调,而Ⅰ型酶基因表达基本不变,淋巴细胞以Ⅱ型IMPDH基因表达为主,故MPA对淋巴细胞的活化、增殖有很强的抑制作用。由于T淋巴细胞和B淋巴细胞的嘌呤合成完全依赖于从头合成途径,在有丝分裂原刺激下从头合成的嘌呤明显增加,其它细胞嘌呤合成除从头合成外还可以通过补救途径合成,因此MPA可以选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化增殖,而对其它非淋巴细胞胞(如内皮细胞、白细胞、精子细胞、成纤维细胞等)的抑制增殖效应相对较弱,甚至无抑制作用。此外,MPA还可以通过影响体内细胞免疫和体液免疫过程达到免疫抑制的作用：MPA通过选择性的抑制IMPDH,耗竭细胞内的GMP和GTP,也抑制了岩藻糖和甘露糖(这两种物质是人外周血淋巴细胞活化所必须的)转化为糖蛋白,通过抑制蛋白质的糖基化而降低淋巴细胞粘附分子的表达,从而达到免疫抑制的作用。另外有研究表明,MPA可以诱导活化T淋巴细胞凋亡,通过选择性抑制iNOS从而抑制NO的合成,干扰体内免疫状态,抑制T淋巴细胞对异种细胞和其他抗原的反应性。20世纪60年代人们把MMF当作抗肿瘤药物进行研究,临床上未取得成功,后来发现其具有免疫抑制效应,20世纪90年代Sollinger等首次报道采用MMF预防肾移植术后排斥反应获得成功,之后展开大规模双盲随机研究证实MMF联合环孢素(CsA)和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果,MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗,成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一。早期的观点认为MMF在肾移植中使用安全、无明显毒副反应,无需监测其血药浓度,随着MMF应用的逐渐广泛,临床经验的不断丰富,人们认识到MMF代谢个体差异性的普遍存在,固定剂量的给药方式带来疗效差异和不必要的毒副反应。临床上也常可见到,即使在常规剂量下,仍有一部分患者发生毒副反应,并且减量服药或分多次服药后大部分的毒副反应可以消失或缓解；而另一些病人则可由于免疫抑制剂用量不足而发生急性排斥反应。由此可见,单一剂量的给药方案存在明显不足,随着免疫抑制剂个体化治疗的开展,人们希望根据患者血MPA浓度调整用药剂量,将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。本文以本中心行肾移植术的107例患者为研究对象,采用酶放大免疫分析技术(enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT)对患者血霉酚酸谷浓度(MPA-C0)进行监测,并对发生的排斥事件及毒副反应事件进行记录,分析肾移植患者MPA-C0与急性排斥反应和药物毒性之间的相关性,从而评价肾移植术后对霉酚酸酯(MMF)进行药物浓度监测的意义。目的分析肾移植患者MPA-C0与急性排斥反应和药物毒性之间的相关性,从而评价肾移植术后对MMF进行药物浓度监测的意义。方法选择2009年2月至2010年4月在我中心行肾移植术的107例患者,男性68例,女性39例,年龄18-69岁,体重38-92kg,平均58kg,全部患者术前均行规律血液透析或腹膜透析治疗,妊娠试验(-),肝功能化验指标基本正常,乙肝表面抗原(-),丙肝抗体(-),PRA阴性。分别于术后1月、2月、3月、4-6月,7-12月5个时间段内化验MPA-C0,并记录患者期间发生的急性排斥及药物毒性事件,根据发生急性排斥反应及药物毒性与否将患者分成排斥组(Ⅰ组)、药物毒性组(Ⅱ组)、正常组(Ⅲ组)。排斥组与正常组、毒副反应组与正常组各个时间段内MPA-Co水平比较采用两样本t检验；判断患者发生急性排斥或毒副反应事件的MPA-Co截断值使用ROC曲线分析。所有数据运用spss13.0统计软件进行分析,p<0.05为具有统计学意义。结果72名患者随访满1年,35名患者随访满6个月,期间共13名患者发生急性排斥事件,排斥发生率为12.1%,38名患者共发生药物毒性事件62起,药物毒性发生率为35.5%,其中,11名患者出现白细胞减少症,共20起；14名患者出现MMF相关性腹泻,共23起；9名患者发生感染,共15起(巨细胞病毒肺炎：5起；卡氏肺孢子虫肺炎：1起；单纯疱疹病毒感染：7起；带状疱疹病毒感染：2起),4名患者出现肝功能损害,共4起。Ⅰ组和Ⅲ组(1月)、Ⅱ组与Ⅲ组MPA-C0水平比较有统计学差异；ROC曲线显示：MPA-C0水平为1.55 mg/L是识别排斥反应是否发生的最佳截断值(敏感度69.2%,特异度65.6%)；MPA-C0水平为2.50 mg/L是识别毒副反应是否发生的最佳截断值(敏感度67.7%,特异度72.9%)。结论对肾移植术后服用MMF的患者进行MPA-C0监测,有利于对MMF用量进行个体化调整,有利于预防排斥反应和药物毒性发生,减少并发症,提高移植肾存活率。