重金属镉,作为一种人体非必需元素,广泛分布于自然环境中且不易降解。其可通过吸烟、饮食（大米、肥料、污水）、环境职业暴露以及镍镉电池污染等途径进入人体,目前已被证实可对人体肾脏、骨骼等器官产生损害。在心血管系统研究领域,已有研究表明血管壁是镉沉积的靶器官;同时,大量横断面研究表明镉暴露与心血管疾病（例如:动脉粥样硬化、周围血管疾病、冠心病等）存在相关性;此外,最近的人群研究证实了人体血镉和尿镉浓度与动脉粥样硬化斑块的发生呈现正相关。但是,镉暴露致动脉粥样硬化的潜在机制尚不清楚。巨噬细胞是心血管系统中数量最多的免疫细胞,具有功能多样性和可塑性,一般可在不同的刺激下,极化为M1型或M2型,分别对动脉粥样硬化斑块的形成起到正向或负向的作用。此外,越来越多的证据表明线粒体稳态失衡是巨噬细胞功能障碍的初始因素,具体表现为保护性自噬的损伤,进而促进炎症通路的激活。因此,本研究选择巨噬细胞功能紊乱为切入点,旨在通过线粒体稳态失衡介导的巨噬细胞M1型极化,研究慢性低水平镉暴露致动脉粥样硬化的分子机制。在体外实验中,我们首先将氯化镉溶于细胞培养液,在体外对巨噬细胞RAW264.7进行镉暴露干预。经过24h的培养,我们用细胞计数试剂盒（CCK-8）和实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）确定最佳镉暴露浓度为1 μ mol/L（引发最强烈的免疫反应）。随后,我们制备单细胞悬液、并提取细胞内的蛋白质,通过流式细胞术证明镉暴露促进了巨噬细胞M1型极化;运用蛋白印迹分子生物实验证明镉暴露上调巨噬细胞核因子-κB（NF-κB）和NLR家族含Pyrin结构域3（NLRP3）的蛋白表达量。最后,我们提取线粒体内的蛋白质,并通过蛋白印迹实验和免疫荧光染色证明镉暴露在诱导巨噬细胞极化的过程中,促进了线粒体膜电位降低,线粒体超氧化物（mROS）增多,线粒体自噬功能受损,线粒体分裂蛋白Drp1表达上调,线粒体融合蛋白Opa1表达下调。在体内实验中,我们将氯化镉溶于ApoE-/-小鼠的饮用水中（100mg/L）,并以普通鼠粮和高脂鼠粮分别喂养不同组别的小鼠,此过程持续3个月。随后,我们收集ApoE-/-小鼠的主动脉组织,并对主动脉根部进行油红0染色,结果显示在高脂饮食条件下,镉暴露促进了动脉粥样硬化斑块的增生。此外,我们通过蛋白印迹实验和免疫荧光技术观察到小鼠主动脉根部巨噬细胞在镉诱导下发生M1型极化和线粒体稳态的失衡。最后,我们向线粒体上游探讨了深层的分子机制,并发现在镉暴露过程中,受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3（RIPK3）和磷酸化混合系激酶区域样蛋白（p-MLKL）的表达量上调。而敲除RIPK3基因并降低p-MLKL的表达,可以改善线粒体稳态的失衡,从而有效逆转巨噬细胞的极化,和动脉粥样硬化斑块的增生。此外,N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）或线粒体分裂抑制剂-1（Mdivi-1）的使用可以有效降低线粒体mROS或线粒体裂变,并抑制RIPK3和p-MLKL的表达,最终改善镉暴露导致的动脉粥样硬化和巨噬细胞M1型极化。综上,我们创新性地提出慢性低水平镉暴露通过激活RIPK3通路,损害线粒体稳态,最终导致M1型巨噬细胞极化和动脉粥样硬化。分子机制的明确为镉致动脉粥样硬化提供了有力证据和潜在的治疗靶点。