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目的:肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种危及生命的心肺功能失调性疾病,以进行性肺动脉收缩、血管重构为特征,逐渐发展为右心室肥厚(Right ventricular hypertrophy,RVH),并最终导致右心室衰竭(Right ventricular failure,RVF)。尽管PAH的病理生理学机制得到越来越广泛的认识,但一旦发展至RVF,其死亡率仍极高。肺血管重构是PAH的重要病理生理学机制之一,导致血管腔变窄甚至闭塞,右心室(Right ventricle,RV)后负荷增高从而出现结构及功能改变。内皮损伤、炎症及氧化应激是肺血管病理性重构的三大关键因素,且三者间相互作用参与RV从代偿向失代偿的转变。核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路作为主要的炎症及氧化应激通路,与PAH关系密切,以NF-κB、MAPK及其下游介质为靶点的治疗手段可以降低PAH的发病率及死亡率。目前临床及实验室研究均已证实七氟醚的心脏保护属性,但多数基于对缺血再灌注等左心疾病的研究,对RV功能的影响尚不清楚。另一方面,七氟醚的抗炎及抗氧化应激作用已在多个领域广泛研究。因此,本研究的主要目的为探讨七氟醚对野百合碱(Monocrotaline,MCT)所致大鼠PAH中肺血管重构及RV功能失调的作用,并进一步探讨炎症、氧化应激及NF-κB、MAPK通路在其过程中的作用。方法:成年雄性Wistar大鼠随机分为4组:对照组(C组)、对照+七氟醚吸入组(CS组)、PAH组(M组)和PAH+七氟醚吸入组(MS组)。M组采用腹腔内单次注射MCT(60mg/kg)建立大鼠在体PAH模型,于MCT注射两周后予1.5MAC七氟醚持续吸入1小时,每周干预两次,直至6周。每周行心脏超声检查以动态监测PAH状态及右心功能,同时行体重(Body weight,BW)测量;于MCT注射后6周,取大鼠心脏组织,肉眼观察形态变化并计算Fulton’s指数;取右肺上叶及心脏组织,病理学切片,HE染色及Masson染色后光镜观察病理学损伤;免疫组化检测各组大鼠右肺上叶及RV游离壁组织中白介素-6(Interleukin-6,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达水平;使用相应的试剂盒测定氧化应激指标丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平;Western blot法检测各组大鼠RV组织中P65、p-P65、IκBα、p-IκBα、ERK1/2、MAPK P38、p-ERK1/2、p-MAPK P38的表达水平。结果:M组大鼠出现明显肺血管重构、RVH、Fulton’s指数增加(P<0.01),且RVF发生率增加(P<0.05),七氟醚吸入使其心输出量增加(P<0.05)、RVF的发生率下降(P<0.05);超声结果显示,MCT导致大鼠右室舒张末期前后径(Right ventricular end-diastolic dimension,RVEDD)、右室前壁舒张末期厚度(Right ventricular wall thickness in diastole,RVWTd)、室间隔舒张末期厚度(Intraventricular septum in diastole,IVSd)及肺动脉内径(Pulmonary arterial internal dimension,PAID)增加(各变量值均P<0.05),肺动脉瓣口最大峰值流速(Maximal velocity of pulmonic valve,PV)下降(P<0.05),七氟醚吸入可改善大鼠心脏超声指标(P<0.05);病理学损伤方面,M组肺组织出现明显结构紊乱,炎症细胞聚集,肺小动脉(外径50-150um)管壁厚度明显增加(WT%,P<0.01)且管壁面积增大(WA%,P<0.01),RV游离壁组织心肌细胞横截面积增大(P<0.01),Masson染色示RV游离壁纤维化程度明显增加,而七氟醚吸入能明显减轻肺及心脏组织病理损伤程度(P<0.01);免疫组化结果显示,M组肺及RV组织IL-6、TNF-α的表达水平升高(P<0.05),七氟醚可改善MCT所引起的这种变化(P<0.05);此外,MCT可导致MDA水平升高(P<0.01)、SOD、GSH-Px活性降低(P<0.01),而七氟醚可抑制氧化应激水平(P<0.01);相关关键蛋白p-P65、p-IκBα、p-ERK1/2及p-MAPK P38的表达水平提示,M组大鼠RV组织NF-κB(P<0.01)及MAPK活性增高(P<0.01),而这些蛋白水平在MS组明显降低(P<0.01)。结论:NF-κB及MAPK信号通路参与实验性PAH肺血管重构和RV结构及功能损伤的发病机制;1.5MAC七氟醚吸入可改善MCT所致PAH大鼠肺血管重构及RVH,延缓其发展至RVF的进程,这与相关炎症介质IL-6及TNF-α的表达水平下调、氧化应激水平降低及NF-κB和MAPK通路的抑制有关。通过对这一机制的探索,我们希望为PAH患者的围手术期麻醉管理及肺功能、右心功能保护提供思路。