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紫杉醇(PTX)在临床上广泛应用于治疗乳腺癌、卵巢癌等十几种癌症,是最重要的抗癌药物之一。然而PTX的水溶性极差(不到3μg/mL),紫杉醇注射液(PI)是将PTX溶解在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇组成的混合溶剂中以达到临床用药浓度。由于添加了大量的Cremophor EL在使用过程中易出现严重的毒副作用。长循环脂质体作为一种新的药物递送系统,不但可以降低药物的毒副作用,而且可以改善药物的体内分布并提高疗效。因此,本文以PTX为模型药物,制各了紫杉醇长循环脂质体(PLL),并进行体内外评价,主要研究结果如下:
1)以包封率等为考察指标,对脂质体的处方和工艺进行了筛选优化,制备得到了PLL。其最佳处方为:ePC/DSPG/DSPE-PEG2000(83/5/12,w/w),药脂比1:40,磷脂浓度120 mg/mL;工艺条件为:水化温度45℃,水化时间45 min,5000 psi均质4个循环,挤压通过80 nm的聚碳酸酯膜3个循环。
2)PLL为略带蓝色乳光并伴有浅黄色的半透明溶液,包封率约为100％,平均粒径约为90 nm,药物含量约为2.5 mg/mL。室温放置至少24 h稳定;稀释后室温放置48 h稳定;体外释放缓慢,24 h释放了不到9％的PTX;血浆稳定性良好,24 h药物渗漏率不到8％;4℃和-20℃保存,6个月内稳定。即制备得到的PLL体外稳定性较好。
3)建立了PLL含量和有关物质检测的HPLC法。色谱条件为:色谱柱,CAPCELL PAK CN(5μm,4.6 mm*250 mm);流动相,乙腈/水(40/60,v/v);柱温,30℃;流速:1 mL/min;进样体积,10μL;检测波长,227 nm。方法专属性良好,精密度RSD小于2％,回收率在98～102％之间,经过方法学验证,该方法符合质量研究的要求。
4)Wistar大鼠单次尾静脉给药10 mg/kg后,PLL和PI均符合二室模型。PLL的t1/2B和CL分别是PI的1.45倍和0.4倍。因此,与PI相比,PLL的体内清除较缓慢,延长了PTX的体内循环时间。
5)最大耐受剂量实验表明,PI的最大耐受剂量为20 mg/kg;而PLL给药剂量为40 mg/kg时,老鼠生活状态仍然良好,因此,PLL的毒性明显小于PI,提高了小鼠的耐受性。Lewis肺癌小鼠药效学实验表明,给药剂量为5、10和20 mg/kg时,PLL组的抑唐率较相同剂量PI组略高,虽然经统计学统计没有显著性差异,但是给药剂量为20 mg/kg时PI组小鼠出现了严重毒副作用,而PLL组小鼠生活状态良好,因此,PLL可以继续提高给药剂量,并有可能进一步提高PTX的疗效。