实体瘤乏氧是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。尽管乏氧引起肿瘤治疗的困难,但实体瘤乏氧的生理特征,也为设计新型抗肿瘤药提供了一个重要靶点,近年发展的以肿瘤乏氧为作用靶点的药物主要是生物还原药物,包括:硝基芳香类化合物、醌类、氮氧化物类及金属络合物。其中,氮氧化物类生物还原药物是近年研究的热点,如苯并三嗪-1,4-二氧化物、喹喔啉-1,4-二氧化物和吩嗪-5,10-二氧化物。苯并三嗪-1,4-二氧化物中的替拉扎明（Tirapazamine,TPZ）,化学名:3-氨基-苯并三嗪-1,4-二氧化物,是第一个进入临床研究的氮氧化物类生物还原药物,目前已进入临床Ⅱ和Ⅲ期研究。单独或与其它放疗化疗药物联合使用治疗肿瘤,替拉扎明虽有良好的抗肿瘤活性和乏氧选择性,但其体内扩散能力较差,影响了在作用部位的有效浓度,毒副作用较大而限制了其使用剂量。本课题从改善替拉扎明药效学性质出发,通过在其3位氨基上引入一些小的亲脂性基团如烷基、环烷基和取代芳基以增加分子的脂溶性,在苯环上引入供电子基和吸电子基以改善物理化学性质,期望从中找到高效低毒的生物还原化合物。根据这一设计思想,本文设计、合成了34个替拉扎明类似物,初步药理活性筛选结果表明:所合成的化合物绝大多数表现出了比替拉扎明高的细胞毒活性和乏氧选择性,其结构与活性之间存在以下规律:3位氨基单取代是活性必须的,芳基的引入有利于提高活性,苯并三嗪部分苯环上吸电子基的引入有利于提高细胞毒活性,给电子基的引入有利于增加乏氧选择性。在此基础上,对其作用机制进行了深入研究,结果表明:p53调节和线粒体膜电位下降途径是引起细胞凋亡产生活性的原因。同时,研究了代表化合物亲脂性的保留指数RI与细胞毒IC₅₀或乏氧选择性（HCR）之间的关系,发现其有明显的相关性。在此研究基础上,我们以喹喔啉-1,4-二氧化物为母体化合物,在喹喔啉2位引入既有吸电子效应又有共轭效应的取代苯基,在3位引入硫醚、亚砜基、砜基或氨烷基等药效团,在2位苯环上和喹喔啉母核上引入供电子基和吸电子基团,期望得到一类新的高效的乏氧选择性的抗肿瘤化合物,设计、合成了73个化合物,并在多种人肿瘤细胞株上进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果显示:3-硫代喹喔啉-1,4-二氧化物中近1/2的化合物在常氧和乏氧下具有强而广谱的抗肿瘤活性,可望成为一类新的双功能的抗肿瘤化合物。3-胺代喹喔啉-1,4-二氧化物只有少数有细胞毒活性和乏氧选择性。代表化合物161在人类白血病K562细胞中的作用机制研究表明,在乏氧环境下,该化合物能通过增加P38、Bax的表达和降低HIF-1α蛋白的表达,促使K562细胞线粒体膜电位下降,诱导细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。