肺癌是世界上最常见的肿瘤之一,其发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。流行病学研究表明非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%左右,主要包括肺腺癌（25-30%）、鳞癌（25-30%）和大细胞癌（10-15%）。分子靶向治疗已成为肺癌治疗的新热点,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼已被推荐为NSCLC的一、二线治疗。然而,T790M和K-Ras突变会导致EGFR-TKI耐药,因此寻找新的靶分子显得尤为重要。基因谱研究表明,转录因子RUNX1（Runt-related transcription factor 1）在肺腺癌患者中表达增高而且与肿瘤迁移密切相关。然而,RUNX1调控肺癌细胞迁移的具体机制尚不明确,且针对RUNX1的靶向药物的临床应用也未获得批准。RUNX1有多种异构体,RUNX1a、RUNX1b、RUN1c是其中主要的3种异构体。RT-PCR结果提示,在A549、H1299和正常的肺支气管上皮细胞（BEAS-2B）仅检测到异构体RUN1b,而RUNX1a和RUNX1c未被发现。我们的研究发现,RUNX1b上调Ras结合蛋白1（Ras-interacting proteinl,Rasip1）的表达,进而影响小G蛋白Rac1的活性,促进NSCLC细胞迁移。我们还发现,Rasip1蛋白在NSCLC细胞系（A549、H1299、PC9、SPC-A-1 和 NCI-H292）中广泛表达。Rasip1 通过 Rac1和ERK信号通路的激活,促进NSCLC细胞的迁移。ChIP实验结果表明,RUNX1b直接与Rasip1基因启动子结合,调控Rasip1的转录。为了排除RUNX1b的非特异作用,我们还构建了 RUNX1b突变体（R174Q和S249A）。RT-PCR和Western blotting的结果均表明,RUNX1b突变体对Rasip1的表达无明显影响。双荧光素酶报告基因结果证明,S249A对Rasip1基因启动子活性的调节无明显作用;免疫荧光实验结果提示,R174Q通过改变其细胞内定位,削弱其转录调节能力。ERK信号通路活化可以磷酸化RUNX1的249位点丝氨酸,增强其与Rasip1基因启动子之间的结合能力,早期可以上调Rasip1的表达。RUNX1的磷酸化一方面能够增强转录活性,同时也促进其泛素化降解。我们也观察到,EGF刺激下,NSCLC细胞中磷酸化的RUNX1表达增多,而RUNX1总蛋白表达随之减少。通过免疫荧光实验,我们还发现EGFR信号通路的活化促进了胞浆内的Rasip1向细胞膜上转移。本研究表明,Rasip1是一个新发现的RUNX1b靶基因,在NSCLC细胞迁移中发挥重要作用。EGFR信号通路既可以调控Rasip1基因的转录和还影响其细胞内的定位。本工作探讨了 NSCLC转移的分子机制,提出了NSCLC治疗的潜在靶点。