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目的探索通过博来霉素(bleomycin,BLM)建立肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)的大鼠模型,并研究人肺靶向甲强龙纳米脂质体对(methylprednisolone loaded liposomes conjugated with SPANb,MPS-NSSLs-SPANb)此模型的治疗效果。方法第一部分:大鼠肺纤维化急性加重非感染模型的建立。将雄性SD大鼠按照随机数字表法,分为BLM+BLM组、BLM组和正常对照组。实验第0天,BLM+BLM组和BLM组进行博来霉素(5 mg/kg大鼠体重)气管内灌注,正常对照组给予相同体积生理盐水。实验第28天BLM+BLM组再次灌注博来霉素(7mg/kg大鼠体重),其余大鼠灌注相同体积生理盐水。分析组织病理、肺组织含水量、动脉血气、肺泡灌洗液(BALF)炎症因子、肺组织NF-κB相对mRNA表达量的变化。单独设组造模观察生存率及体重变化。第二部分:人肺组织靶向纳米激素脂质体MPS-NSSLs-SPANb安全性及疗效验证。1)通过比较大鼠肝肾功能、肺泡灌洗液(BALF)中细菌及真菌培养结果及各组织器官不同时间点的MPS药物浓度等指标,对MPS-NSSLs-SPANb的安全性及组织靶向性进行验证。2)通过分析大鼠肺组织的病理变化、肺组织含水量、肺泡灌洗液(BALF)上清中炎症因子的表达及NF-κB在肺组织mRNA水平的相对表达量,大鼠存活率等指标变化,评价MPS-NSSLs-SPANb对AE-IPF大鼠的治疗效果。结果第一部分:大鼠肺纤维化急性加重非感染模型的建立。BLM+BLM组的肺组织病理改变呈AE-IPF的病理特点:肺泡结构明显破坏,大片肺纤维化伴透明膜形成,肺充血,肺泡出血等;BALF上清中的炎症因子明显高于对照组;肺组织含水量明显高于对照组;动脉氧分压明显低于对照组;同时生存率及体重均显著低于对照组。第二部分:人肺组织靶向纳米激素脂质体MPS-NSSLs-SPANb安全性及疗效验证。1)MPS-NSSLs-SPANb治疗组的肝肾功能与对照组无显著差异,同时未发现明显的细菌及真菌的感染。2)MPS-NSSLs-SPANb治疗组与常规剂量MPS-NSSLs治疗组及MPS治疗组比较,能显著改善AE-IPF大鼠的急性肺部炎症,吸收肺泡透明膜;BALF上清炎症因子明显下降;肺含水量显著减少;并显著提高大鼠的生存率。结论1)通过两次BLM气管内灌注可以成功建立大鼠AE-IPF模型。2)在大鼠AE-IPF模型上成功验证了人肺组织靶向甲强龙纳米脂质体(MPS-NSSLs-SPANb)较常规糖皮质激素(MPS)更加高效低毒,极具临床转化应用前景。