【摘 要】
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急性肝损伤（Acute liver injury,ALI）具有发病快、死亡率高、预后差等特点,已成为全球性的健康问题。然而,目前治疗ALI的有效方法很少或副作用大,因此寻找有效且安全的药物对ALI的预防和治疗具有重要意义。中国药典上记载红芪的功能主治与肝损伤的主要病因高度相关,红芪很有可能对肝损伤有治疗作用。多糖是红芪的主要活性成分之一,经复合酶联合超声提取工艺获得了一种新的红芪多糖（Hedysa
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急性肝损伤（Acute liver injury,ALI）具有发病快、死亡率高、预后差等特点,已成为全球性的健康问题。然而,目前治疗ALI的有效方法很少或副作用大,因此寻找有效且安全的药物对ALI的预防和治疗具有重要意义。中国药典上记载红芪的功能主治与肝损伤的主要病因高度相关,红芪很有可能对肝损伤有治疗作用。多糖是红芪的主要活性成分之一,经复合酶联合超声提取工艺获得了一种新的红芪多糖（Hedysarum polysaccharides,HPS）,本文探究了其对急性肝损伤的体内外保护作用,并对红芪多糖的结构特征进行了初步研究。本论文的研究内容主要分为以下三个部分:第一部分主要是红芪多糖（HPS:HPS-50和HPS-80）对LPS/D-Gal N诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用研究,在动物水平上筛选出保肝活性最好的红芪多糖。将雄性昆明小鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组（水飞蓟宾）、HPS-50高低剂量组和HPS-80高低剂量组。灌胃给予相应药物或蒸馏水,每日一次,连续三周。末次给药1小时后,空白组以10 m L/Kg的剂量腹腔注射0.9%生理盐水,其余组小鼠腹腔注射LPS（5μg/kg）/D-Gal N（700 mg/kg）的混合溶液进行ALI造模。禁食不禁水6小时后取血清和肝脏组织进行相关生物指标的测定。结果表明HPS能够显著改善LPS/D-Gal N引起的病理变化,并且降低了血清中ALT和AST的水平。HPS预处理使肝脏丙二醛（MDA）的含量下降,超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和还原型谷胱甘肽（GSH）的活性显著提高;并且抑制了LPS/D-Gal N引发的炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的产生。表明HPS对LPS/D-Gal N诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用部分是通过抑制氧化应激和炎症反应来实现的,其中HPS-50的保肝作用呈剂量依赖性,HPS-50高剂量组的效果最好。第二部分探讨了从保肝活性较强的HPS-50中分离纯化得到的三种均一多糖HPS-50-P（HPS-50-1,HPS-50-2和HPS-50-3）对LPS损伤的L02细胞的影响,在细胞水平上进一步筛选出保肝活性最好的均一红芪多糖。首先考察了HPS-50-P对L02细胞增殖作用的影响,结果表明在12.5-400μg/m L的浓度范围内HPS-50-P对细胞没有毒性作用。40μg/m L的LPS处理24小时使L02细胞约损伤一半,而HPS-50-P预处理使L02细胞存活率显著提高。然后探究了HPS-50-P对LPS损伤的L02细胞的凋亡、周期和炎症反应的影响,结果表明HPS-50-P可以不同程度地抑制LPS引起的细胞凋亡,HPS-50-2使晚期凋亡和坏死的细胞数从42.2%降低至4.8%,极大程度地改善了细胞的凋亡状态;HPS-50-P缓解了LPS引起的L02细胞的S期阻滞,并且促进了下一个细胞周期的进行;HPS-50-P不同程度地抑制了TNF-α和IL-6的产生,HPS-50-2的抑制效果最强。HPS-50-P可以通过抑制细胞凋亡、缓解周期阻滞以及抑制炎症因子的产生来保护L02细胞免受LPS的损伤,其中HPS-50-2的保护作用最强,HPS-50-3效果次之,HPS-50-1的效果最弱。第三部分对三种均一多糖HPS-50-1、HPS-50-2和HPS-50-3的结构进行了初步分析,以期对这三种均一多糖的活性差异进行解释。采用化学分析法和气相色谱法对HPS-50-P的多糖、蛋白质和糖醛酸含量以及单糖的组成和比例进行了分析,采用高效凝胶渗透色谱法联合十八角度激光散射仪（HPGPC-MALLS）对HPS-50-P的分子量和链构象进行了测定,利用傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）和扫描电镜（SEM）对HPS-50-P的结构和表面形态进行了表征。结果表明HPS-50-P具有不同的结构特征。HPS-50-2对LPS损伤的L02细胞的保护作用最强,可能归因于其β构型、最大的分子量、高葡萄糖和半乳糖含量以及其空心球体的微观结构。
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