【摘 要】
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以齐多夫定(Azidothymidine,以下简称AZT)为原料合成齐多夫定棕榈酸酯(Azidothymidine palmitate以下简称AZTP)。将AZT溶于干燥二氯甲烷中,与棕榈酰氯在室温下经酯化反应制得AZ
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以齐多夫定(Azidothymidine,以下简称AZT)为原料合成齐多夫定棕榈酸酯(Azidothymidine palmitate以下简称AZTP)。将AZT溶于干燥二氯甲烷中,与棕榈酰氯在室温下经酯化反应制得AZTP,硅胶柱层析将产物分离,并以重结晶法精制,其纯度在99%以上。UV、IR、MS、NMR鉴定产物即为所设计的化合物AZTP。建立了AZTP的分析方法,以DSC测定熔点,HPLC法测定室温下AZTP在不同溶剂中的溶解度以及在正辛醇-缓冲液系统中的表观分配系数。超声分散法制备AZTP亚微乳,以油相种类、乳化剂加入顺序、制备初乳的分散时间、超声功率及超声时间等处方及工艺进行单因素考察;正交设计试验优选出最佳处方与工艺;建立了AZTP亚微乳中药物含量测定的HPLC方法。以乙醇注入-超声分散法制备AZTP脂质体,考察胆固醇用量、磷脂种类与药脂比对脂质体粒径分布和体外稳定性的影响,优选出稳定性最好平均粒径合适的处方;建立了AZTP脂质体中药物含量测定的HPLC方法:超速离心-HPLC法测定脂质体的包封率。在体外,考察AZTP溶液及其制剂中AZTP生成AZT的酶解过程,结果表明在小鼠和大鼠血浆中,其降解为表观一级动力学过程。与AZTP溶液相比,制剂的降解半衰期延长了几十倍到一百多倍。建立了母体化合物AZT在血浆样品中的HPLC方法,考察AZTP脂质体及亚微乳在大鼠体内的药动学。所得血药浓度数据经Topfit程序处理,求算药动学参数。
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