【摘 要】
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目的肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）在诊断时通常已处于局部晚期或转移期。目前,肿瘤淋巴结转移（Tumor-Node-Metastasis,TNM）分期尚无法准确预测肺腺癌病人的预后。铁死亡是一种新发现的调节细胞死亡的机制,已有相关文献报道铁死亡与肿瘤生存预后和免疫治疗存在高度相关。肿瘤免疫微环境的复杂性和异质性也会导致相同病理阶段LUAD患者的预后和免疫治疗结果存在差异。
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目的肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）在诊断时通常已处于局部晚期或转移期。目前,肿瘤淋巴结转移（Tumor-Node-Metastasis,TNM）分期尚无法准确预测肺腺癌病人的预后。铁死亡是一种新发现的调节细胞死亡的机制,已有相关文献报道铁死亡与肿瘤生存预后和免疫治疗存在高度相关。肿瘤免疫微环境的复杂性和异质性也会导致相同病理阶段LUAD患者的预后和免疫治疗结果存在差异。然而,关于肿瘤免疫微环境和铁死亡共有的基因在肺腺癌中的预后价值还有待进一步阐明。本研究旨在识别与肿瘤免疫微环境和铁死亡相关的共同差异基因,构建预后预测模型以提高LUAD的生存预测和免疫治疗预测,并为全面寻找LUAD预后生物标志物提供可靠的线索。方法癌症基因组图谱数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）获取数据,根据纳入标准,最终纳入475例LUAD患者。将TCGA数据库肺腺癌患者按7:3随机分为训练集和验证集,在TCGA训练集中对癌组织的肿瘤免疫微环境和铁死亡基因进行单因素Cox回归分析。单因素Cox回归分析中有意义的基因变量进行LASSO-Cox回归,并构建了预测模型,基于模型计算风险评分。通过对受试者工作特征曲线下面积（Area under curve,AUC）和一致性指数（concordance index,C-index）两个指标对模型有效性做出评估。并根据风险评分的中位值将TCGA训练集、验证集LUAD患者分为高/低风险组,Kaplan-Meier生存估计量构建生存曲线,Log-rank检验两组生存率差异。将风险模型应用到不同临床特征中进行亚组分析。采用多因素Cox回归分析对预测模型和临床特征的独立预后能力进行验证。最后利用GEO外部数据库中GSE37745数据集和GSE68465数据集作为独立外部验证数据集,验证该预后模型的准确性。本研究使用的统计分析软件是R（版本4.1.2）和GSEA（版本4.02）,检验水准为0.05。结果1.TCGA数据库训练集单因素Cox回归模型鉴定出19个LUAD预后相关的肿瘤免疫微环境和铁死亡共有基因（P＜0.05）。GO和KEGG功能富集分析显示预后基因主要富集在免疫相关BP和铁死亡通路中,如细胞对化学压力的反应、细胞导入、对氧化反应的响应、循环系统中的血管突起和应对缺氧的产生。2.在TCGA数据库鉴定出8个与肺腺癌预后相关的肿瘤免疫微环境和铁死亡基因（GPX2、GLS2、GDF15、RRM2、NOX1、ACSL3、NCOA4和EGFR）的基础上构建预测模型,根据中位值（0.983）将LUAD患者分为高、低风险组。生存分析显示高风险组的LUAD患者预后较差。单因素Cox回归分析得到的HR为1.251[95%置信区间（confidence interval,CI）1.159-1.350];P＜0.001和多因素Cox回归分析（HR为1.248[95%CI 1.145-1.361];P＜0.001）显示风险评分是肺腺癌患者独立的预后指标。3.受试者工作特征曲线（ROC）分析验证了该特征的预测精度。在TCGA训练集中,时间相关的ROC曲线下面积（AUC）在1年达到0.719,2年达到0.741,3年达到0.741;在TCGA验证集中,1年达到0.675,2年时达到0.666,3年时达到0.593。在GEO外部数据集GSE68465中,AUC在1年达到0.706,2年达到0.665,3年达到0.642;在GEO外部数据集GSE37745中,AUC在1年达到0.654,2年达到0.644,3年达到0.614。4.进一步的分析表明预后相关基因参与了免疫相关的生物学功能,如炎性反应,免疫反应。且肺腺癌肿瘤免疫微环境中的免疫细胞浸润和免疫相关功能主要富集在低风险组中,免疫治疗在高风险组和低风险组中具有差异。结论1.本研究识别了8个与肺腺癌预后相关的肿瘤免疫微环境和铁死亡基因（GPX2、GLS2、GDF15、RRM2、NOX1、ACSL3、NCOA4和EGFR）,并构建一个新的与肿瘤免疫微环境和铁死亡相关基因预后模型,高风险组的肺腺癌患者预后较差,有良好的预测功能。2.肿瘤免疫微环境和铁死亡相关基因预测模型可能在抗肿瘤免疫过程中具有潜在作用,低风险组可能是肺腺癌患者免疫治疗效果潜在的获益人群。
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