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目的：双苯氟嗪(Dipfluzine，Dip)是河北医科大学率先研制开发的新一代哌嗪类钙拮抗剂，可以选择性的作用于脑血管，扩张基底动脉，椎动脉及冠状动脉血管，其作用强于桂利嗪。药理研究发现，它可以降低脑水肿、增加脑血流量、改善脑缺血症状、缩小梗塞范围，能显著改善和保护大鼠缺血性脑损伤，极有可能发展成为治疗缺血性脑血管疾病的一种新型药物。根据该药物的处方前研究表明，其在酸性条件下溶解性好，在中性和碱性条件下几乎不溶，因此有必要将其制成胃内滞留漂浮型缓释片，以增加药物吸收，稳定血药浓度，降低毒副反应和提高生物利用度，为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。方法:在大量文献资料和预实验的基础上，以不同比例的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇-6000(PEG-6000)与Dip制成固体分散体(Dip-SD)，并采用差示扫描量热法(DSC)验证固体分散体的形成。确定选用羟丙甲基纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架材料，加入助漂剂十八醇，发泡剂碳酸镁(MgCO3)，和Dip-SD以不同条件制备漂浮型缓释片，考虑片剂漂浮性能的同时，进行影响药物释放速率的单因素考察，确定影响胃漂浮制剂中药物释放的主要因素为工艺因素(片剂硬度，干法和湿法，颗粒大小)和上述几种处方因素。选取合适的制备工艺，以HPMC，聚乙二醇-6000，十八醇，碳酸镁进行四因素三水平的正交设计，综合评价片剂释放度<WP=5>和漂浮性能，通过极差分析，确定优化处方组成。双苯氟嗪胃漂浮型缓释片的释放度测定方法，根据2000版中国药典溶出实验转篮法要求，以500ml0.1mol·L-1 HCL为溶出介质，转速为100r·min-1，温度37±0.5℃，分别在0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12h取样5ml滤过，随即补充等温等体积的空白介质，取续滤液，照分光光度法在249nm波长下测定吸收度A值，根据标准曲线方程计算药物浓度，求得双苯氟嗪胃内滞留漂浮型缓释片的累计释放百分率。同法考察自制双苯氟嗪普通片释放度。以优化处方制备三批胃漂浮片，进行含量测定和溶出度试验，考察制备工艺稳定性，并将溶出数据分别用Higuchi模型，零级方程和一级方程进行拟合。将自制的双苯氟嗪胃内漂浮缓释片(Dip-HBS)进行高湿度、高温和强光照射下的稳定性考察，以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累计释放百分率，考察其稳定性。漂浮性能考察：于37±0.5℃的人工胃液中，分别采用搅拌桨转速为50r·min-1及转篮法转速为100r·min-1，模拟胃的蠕动，考察自制的双苯氟嗪胃内漂浮缓释片的形态变化，起漂时间和持漂时间。同时采用自制的浮力测定仪对Dip-HBS体外漂浮力进行测定，并同法考察双苯氟嗪普通片漂浮性能作对比。胃内滞留性试验:家兔口饲Dip-HBS和普通片后，分别于不同时间处死一只，解剖动物胃肠道，观察片剂所在部位及形态。体内释药特性的研究以家兔为实验动物，12只分两组<WP=6>(每组6只)研究Dip-HBS和对照普通速释片的体内药物动力学过程，给药后于不同时间点经家兔耳缘静脉取血样，以桂利嗪为内标物经过预处理后，采用简便、快速、灵敏的反相高效液相色谱法，测定血浆中双苯氟嗪的浓度。测定结果用3p97药代动力学程序进行处理，模拟药时曲线，并计算各项药代动力学参数。以Tmax、Cmax和AUC为指标，综合评价Dip-HBS和Dip普通片的相对生物利用度。同时以Dip-HBS不同时间的体内吸收分数Fa对其相应时间的体外释放百分率Fr进行回归，求回归直线方程和相关系数，考察Dip-HBS的体内吸收与体外释放的相关性。结果:通过DSC，证明了Dip以非晶态分散于载体中，形成了固体分散体。单因素考察确定的制备工艺为：以75%乙醇为润湿剂，采用湿法制粒压片法制备Dip-HBS片，确定了处方各主要因素用量的水平。通过L9(34)正交实验设计得到优化处方为A2B2C1D1，HPMC45mg，硬脂酸-PEG- 6000-Dip(20:10:5) SD 35mg，十八醇10mg，MgCO310mg，根据极差大小可知，各因素对药物释放性能和漂浮性能的影响程度为C>A>B>D。制得的片剂表面光洁圆整，外观较好，硬度为4～5kg。处方中HPMC遇水膨胀形成凝胶屏障，阻止内部片心进一步水化，可控制药物释放；硬脂酸和PEG6000作为载体制成固体分散体，可使双苯氟嗪均匀分散，调节药物释放。十八醇为助漂剂和辅助阻滞剂，MgCO3为发泡剂，均可显著提高片剂漂浮性能。根据优化处方制备了三批片剂，同一批6片取样时间点具均一性，三批片剂药物释放具有重现性，说明制备工艺稳定。将本品释放曲线分别用零级方程、Higuchi模型、一级方程进行拟合，回归方<WP=7>程分别为：Ft=7.401t+15.33，r=0.9865Ft=31.54t1/2-13.09，r=0.9955㏒(F∝-Ft)=-0.1033t+2.087，r=-0.9766说明释药特性更符Higuchi模型，Dip-HBS片具有明显的缓释特征。释放度数据以Peppas方程进行拟合，释放机制为药物的扩散和骨架溶蚀协同作用。高温、高湿度、强光影响因素实验结果表明：Dip-HBS片对三者均不稳定，但含量下降均在5%以下，且片剂在RH75% 10d的吸湿增重小于5%，均符合药典规定。以处方量80%、100%、120%的双苯氟嗪及相应辅料进行了回收率实验，回收率分别为：(99.32±0.57)%，(99.61±0.41)%?