【摘 要】
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目的:头孢曲松和阿奇霉素是WHO推荐的一线治疗药物,而耐药的产生会严重影响临床治疗的有效性,因此,亟需加强耐药菌株的监测和其耐药机制研究。本研究揭示耐头孢曲松、阿奇霉素鼠伤寒沙门菌在我国的流行特征,分析耐药基因谱和携带耐药基因的质粒结构特点,并推测其在耐药性产生与传播中的作用,为鼠伤寒沙门菌感染的防治提供指导。方法:基于中心肠道病原监测网络平台收集2009-2018年国内15个不同省市鼠伤寒沙门菌
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目的:头孢曲松和阿奇霉素是WHO推荐的一线治疗药物,而耐药的产生会严重影响临床治疗的有效性,因此,亟需加强耐药菌株的监测和其耐药机制研究。本研究揭示耐头孢曲松、阿奇霉素鼠伤寒沙门菌在我国的流行特征,分析耐药基因谱和携带耐药基因的质粒结构特点,并推测其在耐药性产生与传播中的作用,为鼠伤寒沙门菌感染的防治提供指导。方法:基于中心肠道病原监测网络平台收集2009-2018年国内15个不同省市鼠伤寒沙门菌菌株3132株,药物敏感性试验检测对头孢曲松、阿奇霉素的耐药性,多位点序列（MLST）分型和脉冲场凝胶电泳（PFGE）分子分型检测遗传多态性,全基因组测序检测相关耐药基因,质粒图谱试验、Southern杂交试验、质粒接合转移试验和质粒测序检测耐药质粒特征。结果:1.抗菌药物敏感性试验结果显示:鼠伤寒沙门菌株的多重耐药率为77.55%。共筛查出343株耐头孢曲松鼠伤寒沙门菌（耐药率为10.95%）和125株耐阿奇霉素鼠伤寒沙门菌（耐药率为3.99%）,43株同时耐头孢曲松和阿奇霉素。耐药株主要分布于西南（耐药率:18.80%和6.41%）、华东（耐药率:9.49%和4.74%）和华中地区（耐药率:12.80%和4.25%）,在各年龄组均有患者的检出,但以5岁以下的患者为主（头孢曲松:80.07%;阿奇霉素:77.46%）,各年龄组间性别构成的差异无统计学意义（头孢曲松:χ~2=4.87,P＞0.05;阿奇霉素:χ~2=3.72,P＞0.05）。人源菌株对头孢曲松的耐药率高于食源（χ~2=79.89,P＜0.05）和环境源菌株（χ~2=24.15,P＜0.05）,环境源菌株对阿奇霉素的耐药率高于人源菌株（χ~2=11.63,P＜0.05）和食源菌株（χ~2=6.05,P＜0.05）。2.多位点序列（MLST）分型和脉冲场凝胶电泳（PFGE）分子分型分析结果显示头孢曲松、阿奇霉素耐药菌株均以ST34型为主,PFGE聚类分析发现部分头孢曲松、阿奇霉素耐药菌株单独成簇,且在带型相似度为100%的优势克隆群出现了头孢曲松、阿奇霉素耐药和共耐药菌株集聚的现象。3.全基因组测序分析结果显示:在耐头孢曲松菌株中,主要携带bla CTX-M和bla TEM基因,分别为79.30%和56.56%,其次是bla OXA基因（36.15%）。在bla CTX-M中,主要以bla CTX-M-55型（37.13%）和bla CTX-M-14型（32.72%）为主,在bla TEM中以bla TEM-1型（74.27%）为主;耐阿奇霉素鼠伤寒沙门菌中耐药基因以mph A为主,携带率为40.80%,其次是mef（B）（22.40%）,且不同来源的菌株获取的耐药基因不同,人源阿奇霉素耐药菌株mph A的携带率要远高于食源和环境来源的菌株,mef（B）基因主要分布环境来源菌株中,携带率达43.75%。4.质粒图谱试验结果显示:耐头孢曲松、阿奇霉素菌株质粒类型单一,仅携带1至2个质粒,且头孢曲松、阿奇霉素单独耐药菌株和共同耐药菌株间优势质粒重合度高。通过Southern杂交、质粒接合转移和质粒测序分析发现多个可在菌株间水平转移的重要耐药质粒:Inc I、Inc FII和Inc HI2型,其中又以Inc HI2型质粒居多。与Inc I、Inc FII型相比,Inc HI2型质粒携带更多的耐药基因及插入序列。bla CTX-M上游主要发现插入序列IS26,mph A基因与IS26和IS6100相关联。结论:耐头孢曲松、阿奇霉素鼠伤寒沙门菌在我国分布广泛,以5岁以下儿童感染多见,无明显性别差异;耐头孢曲松、阿奇霉素鼠伤寒沙门菌株以ST34型为主,有较强的亲缘关系,存在暴发的风险;耐头孢曲松、阿奇霉素鼠伤寒沙门菌株质粒类型较为单一,耐药质粒可在耐药菌株间水平转移,且以携带更多的耐药基因及插入序列的Inc HI2型质粒为主,为今后沙门菌感染防治带来了严峻挑战。
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