【摘 要】
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目的探索人多能干细胞（Human pluripotent stem cells,hPSCs）在体外三维培养条件下产生的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSCs）是否可改善阿尔兹海默症（AD）模型小鼠。方法1)神经源性间充质干细胞（Neural derived MSCs,N-MSC）的获得:hPSCs向前脑类器官诱导分化的过程中分离出一个稳定的细胞系,命名为N-MSC。通
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目的探索人多能干细胞（Human pluripotent stem cells,hPSCs）在体外三维培养条件下产生的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSCs）是否可改善阿尔兹海默症（AD）模型小鼠。方法1)神经源性间充质干细胞（Neural derived MSCs,N-MSC）的获得:hPSCs向前脑类器官诱导分化的过程中分离出一个稳定的细胞系,命名为N-MSC。通过形态学检测、流式检测和三向分化检测对N-MSCs进行鉴定。2)对N-MSC和多种其他来源的MSC:包括更偏向成体的牙髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞以及更偏向原始的hPSCs通过中胚层直接诱导形成的MSC和神经嵴细胞进行比较,分析N-MSCs独有特征。3)N-MSC对AD小鼠的行为学影响:将28周龄AD小鼠随机分笼饲养,每周分组进行细胞注射治疗:PBS对照组、UB-MSCs治疗组、N-MSCs治疗组。每次治疗通过尾静脉注射0.2mL细胞悬液,浓度为1×106个/mL,连续8周。治疗完成后进行行为学检测（n=9）。4)N-MSCs治疗改善AD小鼠的组织学证据:通过免疫荧光染色,观察AD小鼠海马齿状回区域新生神经元、神经元末端树突棘、神经干/祖细胞数量、淀粉斑块和小胶质细胞,评价细胞水平改善程度。5)利用组学数据对机制进行初步探索。结果 1)经过鉴定,N-MSC与脐带MSC高度相似,符合MSCs鉴定标准。2)N-MSC与其他MSC相比,差异基因多与神经营养、炎症反应等高度相关。3)与PBS对照组相比,脐带MSCs治疗组和N-MSCs治疗组小鼠的学习和记忆能力均得到了改善。旷场实验中N-MSCs治疗组小鼠更加大胆活泼;新物体识别实验中,脐带MSCs组和N-MSCs组探索新物体得分更高;条件恐惧实验中,N-MSCs组小鼠表现出了更强的恐惧学习能力;巴恩斯迷宫实验中,适应期后,首次训练N-MSCs组小鼠即可在短时间内找到正确逃生盒,显示了更强的学习能力;完成全部十六次训练后的长时记忆测验中,N-MSCs组小鼠记忆效果最好,仍可在30s内找到正确逃生盒。4)AD小鼠脑海马区切片分析显示N-MSCs组新生神经元长度最长,复杂程度更高;齿状回区域神经干细胞最多;神经元末端成熟蘑菇型树突棘数量最多、树突棘密度最大;差异均具有统计学意义。N-MSCs治疗组脑海马DG和CA1区域大面积（>100μm2）淀粉斑块数量最少（P<0.05）,小胶质细胞形态趋于非激活态的数量更多;小胶质细胞复杂程度更低;分枝长度更短;分枝数量更少。5)N-MSCs可能是通过调节炎症状态和增强神经营养作用来改善AD症状。结论与脐带MSCs相比,N-MSCs能更好地改善神经退行性疾病AD症状。
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