【摘 要】
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含硫气味在哺乳动物的觅食、生殖和信息交流中起到至关重要的作用,哺乳动物对于这类气味具有非常敏锐的辨识能力。甲硫基甲硫醇[（methylthio）methanethiol,MTMT]是雄性小鼠尿液中一种具有高度挥发性和强烈气味的硫类信息素,它能促进雄性小鼠对于雌性小鼠的吸引力。研究发现,MOR244-3和MOR256-17为MTMT的特异性受体。铜离子可以增强MOR244-3对MTMT的反应,我们称
【基金项目】
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中国国家自然科学基金（31070972）； 上海市科技委员会（16ZR1418300）； 上海市教委创新研究课题计划； 上海市东方学者计划（J50201）； 国家重点基础研究发展计划973（2012CB910401）； 上海交通大
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含硫气味在哺乳动物的觅食、生殖和信息交流中起到至关重要的作用,哺乳动物对于这类气味具有非常敏锐的辨识能力。甲硫基甲硫醇[（methylthio）methanethiol,MTMT]是雄性小鼠尿液中一种具有高度挥发性和强烈气味的硫类信息素,它能促进雄性小鼠对于雌性小鼠的吸引力。研究发现,MOR244-3和MOR256-17为MTMT的特异性受体。铜离子可以增强MOR244-3对MTMT的反应,我们称之为铜效应。MOR256-17不具有铜效应。通过序列对比、同源建模、分子模拟结合定点突变和功能检测,我们初步确定了MOR244-3序列中对配基结合起到关键作用的三个氨基酸位点H105、C109和N202。进而,我们又筛选出了另外一个具有铜效应的MTMT受体MOR180-1。然而,之前锁定的MOR244-3中的关键功能位点在MOR180-1中并非保守。这些发现提示我们MTMT活化这三个嗅觉受体的分子机制不尽相同。同源受体具有很高的序列相似度,一旦出现功能差异,将会提供锁定功能位点的线索。我们克隆了MOR244-3的9个、MOR180-1的11个和MOR256-17的11个种间同源受体以及MOR244-3的种内同源受体MOR244-1和MOR244-2,并检测了它们的功能。其中,种间同源受体之间的功能有较大差别,且铜效应与对MTMT的反应在进化过程中协同进化。在种内同源受体方面,MOR244-3可以和一系列的含硫气味发生反应,而MOR244-1和MOR244-2的高通量筛选却未发现挥发性配基。MOR244-3和MOR244-1没有发现金属配基,而MOR244-2却可以与铜和银发生反应。通过对MOR244-3的啮齿类同源受体进行祖先重建,我们锁定了MOR244-3中可能对MTMT/Cu发生反应起到关键作用的位点R260,该位点的相对应位点在MOR180-1与MTMT以及MOR244-2与铜的反应中可能都发挥着重要作用。接下来的同源建模和分子模拟进一步锁定了MOR244-3中的C254/R260/K269和MOR180-1中的C203/M254/R261为可能的结合位点。进一步地,我们探究了金属效应在哺乳动物嗅觉受体中的广泛性。首先,通过对已知受体-配基对子的高通量筛选,我们发现金属效应并非广泛存在;其次通过针对可配位金属的化合物的受体筛选,我们发现了首个具有铜效应和银效应的人类叔丁基硫醇嗅觉受体OR2T11,且它可以与银发生反应。进一步的同源建模、分子模拟结合定点突变的研究揭示了OR2T11中的关键功能位点,其中铜结合位点有两个,M115/C238/H241和M56/M133/R135/C138,银结合位点为线型的R135/C138。
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