精神疾病(Mental illness)是一系列行为、心理活动上的严重紊乱的疾病,其病理症状常常影响病人的正常生活,其病理症状常常影响病人的正常生活。精神疾病的致病因素是由社会环境等外在原因与患者自身的生理遗传因素、神经生化因素等内在原因相互作用所导致的神经系统功能紊乱。精神疾病常常是临床重大疾病如慢性病理性疼痛,癌症,糖尿病等的共病和并发症。临床和基础研究表明精神疾病会导致大脑结构异常如脑萎缩和白质损伤,这是精神疾病病患临床症状(如认知障碍和情感调控异常)的结构基础。精神疾病的宏观结构改变有其微观神经病理基础,如灰质结构异常由于神经元丢失／坏死,突触数目减少等,而白质结构异常主要由于轴突损伤,水肿和脱髓鞘。精神疾病动物模型是研究精神疾病的病理机制的有效工具。但是现有精神疾病动物模型的研究也存在一些问题急需解决：1)与临床脱节：精神疾病动物模型研究得到的相关病理改变较少转化为临床上可用的诊断指标；2)对精神疾病动物模型的宏观行为学指标变化未能与大脑结构的病理变化建立相关性；3)许多精神疾病模型造模方式都会引起实验动物广泛的皮层损伤导致实验动物的体感运动功能损伤而对行为学检测结果产生影响。因此,我们利用磁共振成像技术这一临床常用的诊断技术结合动物模型研究的范式不仅是研究精神疾病的病理特征的有力手段,也是可以有效筛选出临床精神疾病的影像学检测指标。随着抑郁症在青少年人群中发病率增加,青少年的抗抑郁药的处方量大大增加。氟西汀是FDA通过的第一个用于治疗青少年抑郁症的药物。青少年是大脑结构与功能发育的关键时期,关于氟西汀对青少年大脑神经递质系统的作用对其成年后认知有何种影响,具体的分子机制是怎样的,目前相关研究不足。本论文的主要工作：1)利用高分辨结构像和扩散张量成像(DTI)的影像学手段研究精神疾病大鼠模型MRI宏观结构改变；2)这些宏观结构变化的微观结构基础；3)探讨抗抑郁药物氟西汀对青少年认知的长期影响和相关作用机制。相关成果如下：1.对NMDA受体抑制模型这一目前较为常用的精神分裂疾病模型进行评估。研究发现精神分裂模型大鼠发生海马和广泛的皮层核团的灰质体积下降,同时,白质结构如胼胝体也发生损伤。通过组织学方法对引起相关影像学指标异常的病理机制进行探索。灰质体积下降区域出现大量神经元坏死以及树突复杂度下降,且伴随着PV阳性中间神经元的丢失。胼胝体的膝部(genu)和体部(body)的FA下降发现出现脱髓鞘的现象。2.建立了一个可靠的慢性痛致抑郁模型,探讨抑郁症和慢性病理性疼痛的相互关系。我们观察到坐骨神经结扎手术后150天大鼠依然有稳定的机械痛痛阈下降的现象。其次,大鼠经过长期神经病理性疼痛后出现快感缺失的抑郁症核心症状,并伴随着大鼠的前额叶和海马体积萎缩。这就为临床长期慢性神经病理性疼痛致抑郁症状的研究提供一个理想的模型。3.青少年长期给予氟西汀会促进成年期的学习记忆。通过Morris水迷宫和巴恩斯迷宫,我们发现青少年大鼠给予氟西汀会促进成年空间学习记忆增强,而这种学习记忆增强有着其电生理基础。通过MRI技术我们发现海马DG,CA1和CA3灰质体积显著增大并通过组织化学手段证明海马体积增大的细胞基础是新生神经元存活和树突复杂度以及树突脊密度增加有关。通过敲除TRPC1基因证明氟西汀对青少年学习记忆的增强是通过调控TRPC1介导的BDNF通路实现的。综上所述：本论文基于精神分裂症的病理学特征构建了MK801诱导的精神分裂症模型,通过结合病理学手段和磁共振技术检测该模型的大脑结构的异常,并于临床精神分裂症患者表型进行比较获得可靠的影像学诊断指标；探讨了大鼠SNI模型作为研究重度抑郁症与慢性病理性疼痛的可行性,为临床诊断治疗提供帮助；基于临床队列研究的思路,利用实验动物在青少年时期给予抗抑郁药氟西汀并于成年期监测大脑结构与功能的变化,通过基因工程的手段研究相关调控的分子机制,有助于理解青少年发育机制。本论文工作主要创新点为：1)利用临床影像的先进技术和先进的数据处理方法引入精神疾病动物模型的研究,推进精神疾病的基础研究的临床转化；2)参考临床队列研究的思路,研究氟西汀对青少年发育的影响,发现氟西汀药物疗效的最佳给药窗口和氟西汀的新应用。