【摘 要】
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微卫星是广泛存在于原核及真核细胞基因组中的简单串联重复DNA序列,并具有高度多态性,变异率极低,以孟德尔共显性方式遗传.人类许多肿瘤的发生、发展与基因组特定微卫星DNA遗
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微卫星是广泛存在于原核及真核细胞基因组中的简单串联重复DNA序列,并具有高度多态性,变异率极低,以孟德尔共显性方式遗传.人类许多肿瘤的发生、发展与基因组特定微卫星DNA遗传的不稳定性(Microsatellite instability,MSl)及相应等位基因的杂合性缺失(Loss of heterozygosity,LOH)有关,某些特异染色体微卫星的LOH多同时伴有该位点上的抑癌基因失活,并在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用.许多散发性肿瘤如白血病、膀胱癌、黑色素瘤、胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤中均发现有广泛MSI现象.现已证实高等真核细胞中存在错配修复基因系统(Mismatch repair gene system,MMR),参与复制后的修复,通过消除DNA合成的错误以保持DNA复制的稳定性和保真性;目前己知的MMR系统中主要包括6种基因,即hMLH1,hMSH2,hMSH3,hPMS1,hPMS2和hMSH6.当MMR基因功能失活(如基因突变、启动子区甲基化),就不能修复DNA复制过程中的错误,易导致微卫星DNA重复序列的不稳定,表现为MSI和LOH.因此,对胸腺瘤中微卫星不稳定性研究有助于认识胸腺瘤发生、发展机制,更好揭示胸腺瘤发病分子基础.我们选用5个微卫星多态性标记检测胸腺瘤中MSI和LOH发生情况,并初步探讨MSI和LOH与胸腺瘤临床病理特点的关系。
一、目的：通过检测胸腺瘤微卫星不稳定(MSI)和杂合性缺失(LOH)发生频率,探讨上述遗传学改变与胸腺瘤临床病理特点的关系.
二、方法：30例石蜡包埋组织均来自2000～2005年间南京军区总医院存档病理标本.所有病例经病理证实为胸腺瘤.选择5个微卫星位点:D6S1708、D11S988、D8S136、DM、TP53,从石蜡包埋的存档标本中选取肿瘤组织和与其对应的自身正常对照组织,提取DNA后用PCR扩增,6﹪聚丙稀酰胺凝胶电泳,银染显色后进行MSI和LOH分析.用免疫组化S-P法观察EGFR、P53、Bcl-2及Ki-67标记指数(Ki-67LI)在胸腺瘤中表达情况.采用SPSS10.0统计学软件包分析和处理实验结果数据.
三、结果：本研究中,43.3﹪(13/30)的胸腺瘤在5个微卫星位点上发生至少一个遗传畸变,LOH与MSI发生率分别为30﹪(9/30)与23.3﹪(7/30).在30例胸腺瘤中有20﹪(6/30)发生D6S1708位点LOH,3.3﹪(1/30)发生D6S1708位点MSI;10﹪(3/30)发生D11S988位点LOH;16.7﹪(5/30)发生DM位点的MSI;3.3﹪(1/30)发生TP53位点的LOH;6.7﹪(2/30)发生TP53位点的MSI,在D8S136位点上未发现有MSI或者LOH.经统计胸腺瘤MSI和LOH发生与患者年龄、性别、是否合并重症肌无力(MG)、临床分期以及免疫组化EGFR、Bcl-2、Ki-67 Li表达均未见明显相关性(p>0.05).B3和C型胸腺瘤与A、AB、B1及B2型相比表现出更多的遗传畸变,LOH及MSI总发生率可见明显统计学差异(p<0.05).胸腺瘤等位基因不平衡发生率与P53表达具有相关性(P<0.05).
四、小结：
D6S1708、TP53、DM和D11S988可以作为研究胸腺瘤微卫星的位点.微卫星不平衡与杂合性缺失在胸腺瘤的发生、发展中起一定作用,其与胸腺瘤临床病理特点的关系尚需进一步探讨.
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