【摘 要】
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目的:胃癌是包括中国在内的东亚地区高发癌症之一,其死亡率常居恶性肿瘤前列。目前多数患者确诊时肿瘤已发展为进展期,其所表现的肿瘤高度侵袭性如复发转移是导致胃癌患者死亡的主要原因,临床上仍缺乏理想的治疗手段,其重要原因在于胃癌的发生、发展机制尚未完全阐明。FABP4（fatty acid binding protein 4）是众多脂肪酸结合蛋白家族成员之一,主要分布于脂肪细胞和巨噬细胞等间质组织中。F
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目的:胃癌是包括中国在内的东亚地区高发癌症之一,其死亡率常居恶性肿瘤前列。目前多数患者确诊时肿瘤已发展为进展期,其所表现的肿瘤高度侵袭性如复发转移是导致胃癌患者死亡的主要原因,临床上仍缺乏理想的治疗手段,其重要原因在于胃癌的发生、发展机制尚未完全阐明。FABP4（fatty acid binding protein 4）是众多脂肪酸结合蛋白家族成员之一,主要分布于脂肪细胞和巨噬细胞等间质组织中。FABP4被报道介导肿瘤的发生发展,但其在不同肿瘤表达及作用具有显著的异质性,仍存在一定分歧,并且其在胃癌中的作用及分子机制尚未被阐明。本研究首次探讨FABP4在胃癌组织中的表达情况,分析FABP4表达与胃癌临床病理特征及患者预后的相关性。其次通过体内、体外实验研究FABP4在胃癌细胞侵袭迁移中的作用。最后进一步揭示FABP4介导胃癌侵袭转移的潜在分子机制。本研究旨在明确FABP4在胃癌侵袭转移中的作用及其分子机制,为研发胃癌新治疗策略提供更多理论依据。方法:1.采用IHC、q RT-PCR和Western Blotting检测FABP4在人类胃癌组织中的表达情况,结合生存资料和病理参数,分析FABP4在胃癌中扮演的可能的角色;2.利用慢病毒构建稳定过表达FABP4的胃癌细胞系MGC-803、BGC-823和SNU-216以及稳定沉默FABP4的胃癌细胞系AGS和MGC-803;3.通过Transwell、CCK-8实验检测过表达或沉默FABP4在体外对胃癌细胞增殖、侵袭、迁移及粘附能力的影响;4.通过构建裸鼠皮下成瘤模型研究FABP4在体内对MGC-803胃癌细胞增殖的影响,构建裸鼠肺转移模型和裸鼠肝转移模型研究FABP4在体内对MGC-803胃癌细胞侵袭转移能力的影响;5.利用高通量RNA测序分析、双荧光素酶报告基因检测实验、免疫共沉淀和免疫荧光等技术探讨FABP4潜在的下游靶基因以及可能存在的调控机制。结果:1.FABP4在胃癌组织中的m RNA及蛋白表达水平显著低于其相应的癌旁组织（P均<0.05）;2.FABP4的低表达与胃癌患者的不良预后明显相关,高表达FABP4胃癌患者的术后复发转移率总体上比FABP4低表达患者低,而且FABP4还与TNM分期、组织分化等相关;3.过表达FABP4显著抑制胃癌细胞的侵袭和转移,而稳定沉默FABP4则促进胃癌细胞的侵袭和转移,过表达FABP4的胃癌细胞间粘附能力增强,细胞间聚集现象明显,而沉默FABP4表达则出现相反结果,但是过表达或沉默FABP4均不影响胃癌的增殖;4.高通量RNA测序结合生信分析显示FABP4与CADM3表达呈共表达现象且与PPAR信号通路有关;5.FABP4通过PPAR信号通路中的PPARγ促进CADM3表达;6.过表达CADM3可抑制胃癌细胞体外侵袭、迁移,下调CADM3表达则出现相反结果;7.FABP4促进PPARγ从细胞质进入细胞核,后者直接促进靶基因CADM3表达,进而发挥抑制胃癌细胞的侵袭、迁移的作用。结论:1.FABP4与胃癌患者预后、复发转移密切相关,有望作为预测胃癌患者预后的新靶标;2.FABP4可以促进胃癌细胞间粘附能力,在体内、体外抑制胃癌细胞侵袭和迁移,但不影响胃癌细胞增殖能力;3.FABP4作为核转录因子PPARγ的配体与之结合,激活后者转录活性并入核,促进其对下游靶基因CADM3的转录,进而维持原发灶内胃癌细胞间的粘附,抑制胃癌细胞自原发灶脱离而降低胃癌的侵袭转移,从而起抑癌基因作用。
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