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视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa,RP)是一种常见的遗传性视网膜功能退行性疾病,全球发病率为1:3000-5000。RP典型临床症状为夜盲、进行性视野缺损和视力下降,可伴发斜视、屈光不正、眼球震颤和白内障等,其中白内障发生率高于40%。本研究收集了两个常染色体隐性视网膜色素变性合并白内障家系,通过连锁分析、候选基因测序及外显子组测序等方法鉴定了这两个家系的致病基因及突变,并对其分子致病机理进行了初步探讨,结果如下:家系1三位患者分别来自两个换亲家庭,眼底检查发现其视网膜有骨针样色素沉积、血管变细、视盘苍白和不同程度的黄斑萎缩,且双眼并发后囊下白内障,呈放射状。以微卫星标记对家系1已知常染色体隐性RP致病基因进行了连锁分析,将其致病基因定位于14号染色体微卫星标记D14S163和D14S1050之间。该区间内有两个已知常染色体隐性RP致病基因RDH12和SPATA7,对先证者基因组DNA直接测序发现RDH12复合杂合突变(c.184C>T/p.R62X和c.437T>A/p.V146D)和SPATA7杂合改变c.995T>C/p.I332T。RFLP分析证实RDH12复合杂合突变在家系内与疾病共分离,而且在家系外100个正常人中未检测到这两个突变。保守性分析发现RDH12第62位精氨酸和146位缬氨酸从斑马鱼到人类高度保守。RDH12 c.184C>T和c.437T>A为已报道突变,说明这两个突变对疾病均有贡献。因此推测RDH12基因复合杂合突变c.184C>T/p.R62X,c.437T>A/p.V146D可能为家系1患者致病的遗传基础。该家系三位患者均携带SPATA7杂合改变c.995T>C/p.I332T,它是否会影响患者的临床表型有待于进一步分析。全球有11.8%的RP患者携带RDH12突变,其中白内障并发率大于40%,但该基因突变在中国RP人群中较为罕见。结合本研究结果,目前仅在6个汉族RP家系和8例汉族散发患者中发现RDH12突变,占中国RP患者的4.6%,其中并发白内障为30%。进一步统计发现在20例汉族RDH12突变患者中,12例均携带c.437T>A突变,说明该位点在汉族RP患者中是一个突变热点。家系2三位患者来自一近亲结婚家庭,眼底检查可见视网膜骨针样和团块状色素沉积,脉络膜严重萎缩,双眼合并粉尘状后囊下白内障,其中先证者和一位患者眼底视网膜不见结晶样沉积,另一患者视网膜则可见少量结晶样沉积。外显子组测序发现先证者和一位患者均携带CYP4V2基因的纯合突变c.1198C>T,进一步测序发现该纯合突变与家系2疾病共分离。CYP4V2 c.1198C>T突变导致CYP42V蛋白第400位高度保守的精氨酸变为半胱氨酸(p.R400C)。CYP4V2 c.1198C>T/p.R400C为已报道突变,说明该突变在疾病发生中起作用。这些结果说明CYP4V2纯合突变c.1198C>T/p.R400C可能是家系2患者的致病原因。本研究进一步证实该基因突变引起的疾病表型具有异质性,同时也为研究BCD患者CYP4V2基因的突变类型和突变频率提供了数据资料。