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目的:环境因素在代谢紊乱疾病的发生中的作用已经受到越来越多的重视。我们前期的流行病学研究调查已经证明人体铅与身体质量指数(Body mass index,BMI)存在相关性。以此为基础,建立铅暴露的大鼠模型和细胞模型,以探讨其影响脂代谢的可能机制。材料与方法:8周龄SPF级Wistar大鼠共25只,随机分为五组:普食组对照组(正常饮水);普食低铅组(0.05%乙酸铅饮水);普食中铅组(0.15%乙酸铅饮水);普食高铅组(0.45%乙酸铅饮水);高脂组对照组(正常饮水)。21周后,测骨铅含量确定铅暴露模型建立成功;予腹腔葡萄糖耐量实验(intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT),比较大鼠葡萄糖耐量水平;尾静脉取血检测空腹胰岛素水平、血脂水平、并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model-insulin resistance index,HOMA-IR index)。取肝脏组织,通过苏木素-伊红染色(hematein eosin staining,HE染色)和油红染色确定组织脂质沉积水平,并进行高通量测序,检测肝脏DNA甲基化水平的改变。体外实验中,选取3T3L1细胞系,在脂肪分化过程中给予乙酸铅干预,观察乙酸铅对脂肪分化程度的影响,以及脂肪分化关键基因表达水平的改变,探索乙酸铅在脂肪分化过程中起到的作用。结果:1.体铅、体重:各饮水铅暴露组的大鼠呈现与饮水铅浓度对应的骨铅沉积。0.05%铅暴露组大鼠相对于普食对照组出现体重增加(P<0.05);2.血糖、IPGTT试验:各铅暴露组空腹血糖水平相对于对照组无明显差异。IPGTT试验提示0.05%铅暴露组大鼠出现糖耐量异常,曲线下面积(area under curve,AUC)水平显著增加(P<0.05);血胰岛素水平升高,HOMA-IR指数升高(P<0.05);3.血脂、肝脏染色:0.05%铅暴露组大鼠出现血甘油三脂(triglyceride,TG)水平、血低密度胆固醇脂蛋白(lower density lipoprotein-cholesterole,LDL-C)升高(P<0.05)。HE与油红染色提示肝脏脂质沉积;4.肝脏DNA甲基化检测:肝脏全基因组DNA甲基化测序提示,0.05%铅暴露组大鼠相对于普食对照组出现全基因组DNA高甲基化以及代谢通路的富集。5.3T3L1体外实验:乙酸铅干预促进3T3L1前脂肪细胞分化相关基因的表达,促进细胞脂质聚集,促进分化。结论:一定浓度的铅暴露可以导致大鼠体重增加、糖耐量异常、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢紊乱的发生;可以导致肝脏糖脂代谢相关基因DNA甲基化水平改变;可以促进3T3L1细胞分化。