【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）,是世界上最常见的痴呆症,影响到全球多达3500万人。在临床上,老年人中更为常见,主要特征是患者表现出不同程度的记忆力和认知能力衰退。目前,我国人口老龄化的问题越来越重要,AD的发生严重威胁着老年人的身心健康。所以,对AD的预防和治疗已经引起了科学界的重视。当前,临床上只有有限的几种药物用于缓解AD的发展。钙蛋白酶（calpain）在阿尔
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）,是世界上最常见的痴呆症,影响到全球多达3500万人。在临床上,老年人中更为常见,主要特征是患者表现出不同程度的记忆力和认知能力衰退。目前,我国人口老龄化的问题越来越重要,AD的发生严重威胁着老年人的身心健康。所以,对AD的预防和治疗已经引起了科学界的重视。当前,临床上只有有限的几种药物用于缓解AD的发展。钙蛋白酶（calpain）在阿尔茨海默病的发生发展中具有重要作用,其活性的激活与细胞内钙离子的浓度变化有关。硒蛋白K（Selenoprotein K,Sel K）可以提高小胶质细胞等免疫细胞对Aβ多肽的吞噬能力和迁移能力,对AD的发生发展有重要作用,是calpain的作用靶点。在本课题组前期的研究中,发现对阿尔茨海默病小鼠进行莲心碱灌胃,能够通过抑制钙蛋白酶的表达,提高Sel K的表达起到部分抗阿尔茨海默病的作用。小檗胺和莲心碱均为双苄基异喹啉类生物碱,是广泛存在于小檗属植物中的一种具有多种药理活性的天然产物。且盐酸小檗胺作为市面上较为成熟的制剂,已在临床上得到了广泛的应用。本研究基于以上研究结果为基础,初步探讨盐酸小檗胺是否与莲心碱一样能够抑制钙蛋白酶的表达,从而提高硒蛋白Sel K的表达,发挥一定的抗阿尔茨海默病的作用,以便为AD的药物治疗和预防提供新的理论依据,造福更多的AD患者。本研究分别对脑定位注射三氯化铝AD小鼠、腹腔注射D-半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠、APP/PS1双转基因AD小鼠三种AD模型小鼠进行盐酸小檗胺灌胃40天,通过水迷宫实验探究盐酸小檗胺是否能够对模型小鼠的学习以及记忆能力起到一定的改善作用。同时通过对小鼠的脑组织石蜡切片进行免疫组织化学染色、甘氨酸银浸镀染色以及苏木精-伊红染色等实验研究了盐酸小檗胺对阿尔茨海默病模型小鼠脑海马组织中Aβ斑块的形成,神经元纤维缠结的形成和神经细胞病变等方面的影响。并通过western blot研究了盐酸小檗胺对3种阿尔茨海默病模型小鼠中calpain及Sel K表达的影响。研究结果如下:1)小鼠的水迷宫实验结果表明,与对照组小鼠相比,3种阿尔茨海默病模型小鼠的逃避潜伏期显著升高,站台周围时间和穿越站台次数显著降低。盐酸小檗胺给药后3种阿尔茨海默病模型小鼠的逃避潜伏期显著降低,站台周围时间和穿越站台次数显著升高,说明盐酸小檗胺能明显提高小鼠的学习记忆能力。2)对小鼠脑组织进行石蜡切片后,进一步进行苏木精-伊红（HE）染色和免疫组化学染色实验发现,腹腔注射D-半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠、APP/PS1双转基因AD小鼠2种阿尔茨海默病小鼠与对照小鼠相比海马中Aβ斑块显著增多,给药后的脑海马中Aβ斑块与模型组相比明显减少。3)苏木精-伊红（HE）染色的实验结果表明,与对照组小鼠相比,3种阿尔茨海默病小鼠脑海马细胞的病理损伤程度显著升高,给药后3种阿尔茨海默病小鼠脑海马细胞的病理损伤程度相比模型组小鼠显著降低。4)甘氨酸银浸镀染色结果表明,与对照组小鼠相比,3种阿尔茨海默病小鼠脑海马组织中神经纤维缠结的程度显著升高,给药后脑海马组织中神经纤维缠结的程度显著低于模型组小鼠。5)western blot实验表明,与对照组相比,3种阿尔茨海默病小鼠脑组织中钙蛋白酶calpain的表达量显著升高,硒蛋白Sel K的表达量显著降低,给药后脑组织中calpain的表达量显著降低,Sel K的表达量显著升高。综上所述可以得出如下结论:盐酸小檗胺可以显著改善阿尔茨海默病小鼠的病理特征,提高阿尔茨海默病小鼠的学习记忆能力,对阿尔茨海默病具有一定的治疗作用。盐酸小檗胺有可能通过降低阿尔茨海默病小鼠脑内钙蛋白酶calpain的表达量,提高硒蛋白Sel K的表达量加以实现的。
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