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后口动物肝脏具有强大的再生能力,肝脏部分切除后虽不能恢复成原本的形态,但其质量经代偿生长可达到术前相仿的水平。伤口完整修复且不留疤也是肝脏切除或移植手术后肝脏再生的重要特征。先前大量研究结果显示多条信号通路参与调控再生中激活肝细胞重新增殖的过程,然而有关调控术后肝脏切口处无疤修复的分子机制目前鲜有报道。消化器官生长因子(Digestive-organ-expansion-factor, Def)是一个核仁蛋白,最近研究结果表明该蛋白与Calpain3形成复合物,能够介导核仁内p53蛋白的降解。基于成年斑马鱼肝脏在部分肝脏切除后两周内能够再生这一实验模型,我们试图探索Def-Capn3-p53该通路在斑马鱼肝脏再生中的作用。首先,我们发现正常情况下成年defhi429/+突变体肝脏中Def的表达量只有野生型的1/4。其次,成年野生型斑马鱼术后肝脏中Def表达量明显增加,表明Def蛋白可能在斑马鱼肝脏再生中具有一定的作用,尽管defhi429/+突变体术后肝脏中Def表达量也有所增加,但增加量远低于野生型。随后,我们比较了野生型和defhi429/+突变体术后肝脏的再生情况,发现尽管defhi429/+突变体术后肝比重与野生型鱼一样能恢复到正常水平,但前者伤口处形成了伤疤。进一步的研究发现,对比野生型,defhi429/+突变体肝脏中促炎症因子如TNFα、IL-1β、IL-6及IL-8的表达量显著上调。defhi429/+突变体中促炎症因子表达异常扰乱了术后体内炎症细胞的正常迁移与清除。持续的炎症反应激活了伤口外表皮的TGFp信号,继而导致伤口纤维化。在defhi429/+突变体肝细胞中过表达Def、敲除p53的功能、注射抗炎药地塞米松(Dexamethasone)或用转化生长因子信号通路特异性抑制剂(SB431542)处理均能有效地抑制成年defhi429/+突变体术后肝脏切口处伤疤的形成,说明在正常情况下Def-Capn3-p53通路通过介导炎症因子表达进而调控白细胞的迁移来抑制术后伤口处伤疤的形成。最后,我们的结果还显示Def-Capn3-p53通路抑制纤维样疤痕的形成可能通过调控促炎症因子：HMGB1的表达来完成。综上所述,本课题揭示了以Def-Capn3-p53为中心的新型核仁信号通路能够特异性地抑制斑马鱼肝脏部分切除后伤口处疤痕的形成,为解析临床肝手术或肝移植中无疤修复开辟了新的研究方向。