肢带型肌营养不良(limb girdle muscular dystrophies，LGMD)是一组遗传异质性肌源性疾病，主要表现为四肢对称性的近端肌肉进行性无力萎缩。根据该病的遗传方式不同，常可分为常染色体显性遗传(LGMD1型)和常染色体隐形遗传(LGMD2型)[1]，由于不同基因的缺陷，每型又分为许多亚型。现1型有8个亚型(1A-1H)，其致病基因已被确定，2型有16个亚型(2A-2P)，其2A-2K致病基因和蛋白产物已被明确［3］。其他形式的致病编码基因现还是一个未知数，仍在探索之中。针对本研究家系的临床特点和病理研究表现，初步诊断为LGMD1B型。肢带型肌营养不良1B(LGMD1B)是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为进行性的骨盆带和肩带肌肉萎缩，以对称性下肢近端进行性肌肉萎缩开始，逐渐影响到上肢肌肉萎缩，伴有心脏传导障碍的扩张型心肌病导致心律失常甚至心脏猝死[10]。LGMD1B与位于1q21上的核纤层蛋白LaminA/C编码基因突变相关，临床资料和基因诊断是对心脏病治疗和遗传咨询至关重要的作用。遗传性脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias，SCAs)，是一类具有高度的临床异质性和遗传异质性的神经系统退行性疾病，多为常染色体显性遗传(ADSCAs)，也有常染色体隐性遗传(SCARs)和X连锁隐性遗传(SCAXs)。该病主要累及脊髓、小脑和脑干，临床表现为小脑性共济失调，伴有构音障碍、吞咽困难等复杂的锥体系及锥体外系症状。目前已经定位了33个SCA亚型的染色体位置，克隆了21个SCA亚型的致病基因，其中与动态突变有关的亚型主要有SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17(编码区CAG扩增)，SCA8(5’UTR的CTG扩增)，SCA12(5’UTR的CAG扩增)，SCA10(内含子ATTCT扩增)，SCA31(内含子TGGAA扩增)和SCA36(内含子GGCCTG扩增)[21]。先天性房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)是指心房在发育过程中房间隔吸收和融合出现异常，左右心房之间残留未关闭的房间隔，是先心病中最常见的病变。房缺可单独存在，也可与其他心血管畸形合并存在，绝大部分由遗传因素和环境因素共同作用引起，但也有单基因遗传的房缺家系。这次研究主要对来自西南地区的1例LGMD和1例SCA伴房间隔缺损先证者进行家系的调查并收集相关的临床资料，分别对其进行基因诊断和突变筛查，不仅对患者确认了诊断，还可以确认或者排除家系中其他的症状，更细化了基因突变图谱，对家系成员的生育指导、疾病控制也有重要意义。第二章：房室传导阻滞一家系的遗传学研究研究方法：对1例先证者进行了家系调查和临床资料的相关收集，采集包括先证者在内的8名家系成员以及100名健康对照者的静脉血标本并提取了基因组DNA。采用聚合酶链式反应和直接测序的方法对收集到的家系成员分别进行肢带型肌营养不良症相关致病基因进行突变检测和共分离分析。研究结果：1.该家系为常染色体显性遗传模式，先证者临床表现为对称性四肢肌肉无力，活动后胸闷、心悸等症。家族史呈阳性。2.在家系患者中发现了一个新的LMNA基因第9号外显子22514位核苷酸出现T＞C的突变(c.1558TC),该突变导致LMNA基因编码蛋白的第520位氨基酸由色氨酸变为精氨酸(Trp520Arg)，其突变位点为本研究首次发现。家系的正常成员及选取的健康对照中均未发现该突变位点。3.结合家族史、临床表现、常规实验室的检查和致病基因LGMD1B突变检测，本研究的先证者及患病的家系成员可明确诊断为LGMD1B.筛选无症状家庭成员散发病例。第三章：脊髓小脑共济失调合并房间隔缺损一家系的遗传学研究方法：对4代SCA家系分别对脊髓小脑共济失调和房间隔缺损两个疾病表型进行临床诊断、家系调查和系谱分析，收集相关临床资料及采集静脉血标本，通过聚合酶链式反应和直接测序的方法对收集到的家系成员分别进行脊髓小脑性共济失调和房间隔缺损相关致病基因进行突变检测和共分离分析。研究结果：1.该家系4代共有脊髓小脑共济失调现症和已故共15名，呈常染色体显性遗传模式，病史回顾示家系患者均无明确诱因出现行走不稳、饮水呛咳、言语不清等共济失调的临床特征。基因诊断发现该家系患者SCA3致病基因CAG异常扩增。2.在家系中还发现包括先证者在内的5名先天性房缺患者，对房缺相关基因进行突变筛查发现3名房缺患者均携带有MYH6基因编码区的一个错义突变c.1154C>T，导致第385位氨基酸由丝氨酸变为亮氨酸(Ser385Leu)，其余家系成员无此突变。3.结合家族史、临床表现、常规实验室的检查和致病基因突变检测，本研究的先证者可明确诊断为脊髓小脑共济失调伴房间隔缺损。4.该家系中SCA和ASD两种独立的疾病表型都分别以常染色体显性遗传的方式传递，并且分别由SCA3的致病基因和MYH6基因的突变导致。