【摘 要】
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目的:在大脑中广泛表达的神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,NOS1)是合成一氧化氮(nitric oxide,NO)的关键酶。作为中枢神经系统中重要的信号分子,NO在神经元的发育、神经递质的释放及突触的可塑性方面发挥着重要作用,这与惊恐障碍的病理生理机制密切相关。既往研究发现童年创伤增加个体对惊恐障碍的易感性,且早期大脑白质结构发育受童年创伤经历影
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目的:在大脑中广泛表达的神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,NOS1)是合成一氧化氮(nitric oxide,NO)的关键酶。作为中枢神经系统中重要的信号分子,NO在神经元的发育、神经递质的释放及突触的可塑性方面发挥着重要作用,这与惊恐障碍的病理生理机制密切相关。既往研究发现童年创伤增加个体对惊恐障碍的易感性,且早期大脑白质结构发育受童年创伤经历影响,但究竟如何影响惊恐障碍的发生与发展目前则尚未被揭示。本文从表观遗传学角度探讨NOS1基因甲基化参与惊恐障碍发病过程中可能的原因和相关的脑白质结构影像学特征,以期探索与惊恐障碍童年创伤相关的表观遗传学基础及脑结构改变之间的关联。方法:入组32名惊恐障碍患者,22名正常对照者,收集一般资料,并评定汉密尔顿焦虑量表、惊恐障碍严重度量表及儿童期创伤经历问卷以评定患者的症状及童年期创伤经历。采集受试者肘静脉血,提取DNA,经重亚硫酸盐处理后以多重PCR扩增NOS1基因启动子片段,检测NOS1基因启动子区域20个CpG位点的甲基化程度。采集被试头颅核磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)扫描数据,并提取每位被试的各向异性分数(fractional anisotropy,FA)和平均弥散量(medium diffusion,MD)。比较患者组与正常对照组NOS1基因的甲基化程度差异,并采用中介效应模型探讨差异性CpG位点的甲基化程度在童年创伤及临床症状之间的关系。进一步分析差异性CpG位点的甲基化程度与全脑白质结构的相关性,并构建中介效应模型分析差异性CpG位点的甲基化程度在脑白质纤维与惊恐障碍临床症状严重程度之间的关系。结果:(1)惊恐障碍组中的NOS1基因启动子区域CpG4、CpG7、CpG9、CpG10、CpG15位点甲基化水平显著低于正常对照组(CpG4:t=2.684,p=0.010;CpG7:t=2.718,p=0.009;CpG9:t=3.140,p=0.003;CpG10:t=2.378,p=0.023;CpG15:t=3.392,p=0.001)。NOS1基因启动子区域的CpG4和CpG9两个位点的甲基化程度均与惊恐障碍严重程度量表(panic disorder severity scale,PDSS)得分存在正相关(CpG4:n=25人,r=0.412,p=0.041;CpG9:n=25人,r=0.509,p=0.009);(2)儿童期创伤经历问卷的躯体忽视因子分(n=25人,r=0.468,p=0.018)与NOS1基因的CpG9位点甲基化程度呈正相关。CpG9位点甲基化程度在童年期躯体忽视得分与PDSS得分中的中介效应成立,并呈完全中介效应(a=0.162,p=0.012;b=2.235,p=0.041;c=0.456,p=0.135;c’=0.094,p=0.770;ab=0.363,95%置信区间为[0.024,1.070]);(3)惊恐障碍患者的NOS1基因启动子区域的CpG9位点甲基化程度,与大脑脚、穹窿和终纹床、海马扣带回、左侧皮质脊髓束、胼胝体压部、右侧扣带回及右侧海马扣带回的FA值呈显著正相关(GRF矫正,p<0.01);与胼胝体膝部、左侧内囊前脚、左侧下额枕束、左侧外囊、左侧前冠放射束、胼胝体压部、左侧扣带回及左侧海马扣带回的MD值呈显著负相关(GRF矫正,p<0.01);(4)CpG9位点甲基化程度在胼胝体膝部的MD值与PDSS中的中介效应成立,并呈完全中介效应(a=-0.653,p=0.004;b=0.979,p=0.038;c=-0.102,p=0.810;c’=0.538,p=0.170;ab=-0.639,95%置信区间为[-1.731,-0.034])。结论:NOS1基因启动子区域在惊恐障碍中的低甲基化特征,与临床症状相关,可能为惊恐障碍的诊断提供依据。躯体忽视相较于其他类型在惊恐障碍中扮演更为重要的角色。惊恐障碍的脑白质结构完整性,受CpG9位点甲基化状态影响,特别是在胼胝体膝部,为惊恐障碍疾病潜在的神经病理机制提供多维度依据。
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