论文部分内容阅读
癌症的治疗一直是研究者们关注的热点。癌症的早期诊断是癌症治疗的基础,发展集诊断功能与治疗功能于一体的诊疗一体化药物载体,对癌症进行早期诊断与同步治疗,成为癌症的治疗趋势。基于此,我们设计合成了多种诊疗一体化的药物载体,赋予其特异性的药物释放响应机制与多模态的成像功能,利用XRD,IR,SEM,TEM等表征证明其结构;通过载药,释放与细胞毒性等实验证明其对抗癌药物的传递与特异性释放性;通过荧光成像(FOI)与磁共振成像(MRI)验证其多模态诊断性能。本论文的具体工作从以下几个方面展开:第一章中,首先介绍了药物载体,成像剂及诊疗一体化药物载体的研究背景及发展趋势,包括可作为药物载体材料的分类、性质、功能、所需要的性能以及药物载体领域最近的研究发现。接着分析了单一功能的药物载体与单模态成像的不足和开发多功能诊疗一体化药物载体的目的及意义。最后阐明本论文的选题目的和意义,对诊疗一体化药物载体合成设计思路与产物预设达到的诊疗效果。在第二章中,合成磁性Fe3O4纳米粒子,并利用层层自组装的方法在其表面包裹不同层数的金属有机骨架/氧化石墨烯,得到Fe3O4@La-BTC/GO诊疗一体化药物载体。通过XRD、FT-IR等表征方法证实了其形貌结构。通过荧光成像(FOI)与磁共振成像(MRI)的测定,证实了其双模成像功能。以盐酸阿霉素(DOX)为药物模型,探究了Fe3O4@La-BTC/GO对DOX载药性能,获得Fe3O4@La-BTC/GO载药可控的规律。并探索了p H响应释放性能,发现载药后的Fe3O4@La-BTC/GO在癌细胞的弱酸性p H环境中能释放更多的DOX,而在正常细胞的弱碱性环境中极低释放。实验证明,Fe3O4@La-BTC/GO是一种集双模成像、载药量可控和p H可控释放于一体的多功能药物载体。第三章中,利用水热法,将金属离子Fe3+和La3+与均苯三甲酸合成异金属离子共掺杂的金属有机骨架Fe/La-MOFs。通过XRD、FT-IR、SEM和EDX证明其结构,并探索其荧光性能。为提高药物载体的稳定性、载药量与生物相容性,在Fe/La-MOFs外层包裹不同厚度氨基化多孔二氧化硅,制得多功能药物载体Fe/La-MOFs@SiO2-NH2。通过一系列表征和测试证实Fe/La-MOFs@SiO2-NH2具有优异的荧光成像和磁共振成像性能,可以用于MRI/FOI双模成像。以DOX为药物模型,探究了Fe/La-MOFs@SiO2-NH2对DOX的载药及释放性能,实验结果表明,通过调控二氧硅层厚度可以调控Fe/La-MOFs@SiO2-NH2的载药量。在释放实验中,Fe/La-MOFs与Fe/La-MOFs@SiO2-NH2均表现出明显的p H释放性能:在p H=5.8环境中均比p H=7.4时的环境中能释放更多的药物,且Fe/La-MOFs@SiO2-NH2比Fe/La-MOFs具有更好的p H响应性能,能杀死更多的癌细胞。证明Fe/La-MOFs@SiO2-NH2是一种集双模成像、载药量可控与p H可控释放于一体的高生物相容性药物载体。第四章中,合成了基于多孔普鲁士蓝(p-PB)的集多模成像与多模协同治疗的于一体的多功能双药物载体p-PB@d-SiO2-SS-PEG。通过FT-IR、XRD、SEM、TEM等表征证实p-PB@d-SiO2-SH的结构。分级负载IBU与DOX之后,在外层包覆PEG-SH,利用巯基在碱性条件下形成二硫键,得到双载药后的p-PB@d-SiO2-SS-PEG,通过各种表征手段证实了p-PB@d-SiO2-SS-PEG的结构、荧光成像、磁共振成像和红外热成像性能,并证明p-PB@d-SiO2-SS-PEG优异的热疗作用。通过载药实验探究载药机理,发现小分子的IBU主要负载在内层的多孔普鲁士蓝中,而分子尺寸较大的DOX主要通过静电作用负载在外层的树状二氧化硅上。通过药物释放实验发现在低p H和高GSH浓度的条件下,p-PB@d-SiO2-SS-PEG能释放更多的IBU或DOX,证明其p H/GSH双响应释放特点。实验结果表明,p-PB@d-SiO2-SS-PEG具有优异的多模成像与光热性能,并且能同时实现双药物协同治疗癌症。因此,p-PB@d-SiO2-SS-PEG是集多模成像和多模协同治疗于一体的智能药物载体,有望为诊疗一体化药物载体的研究奠定理论基础。