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作为调控细胞自噬的关键节点，Beclin1-VPS34（三型PI3K）复合体可以与不同的分子相互作用并行使不同的功能，如ATG14L相关的VPS34复合体主要参与自噬的启动，而UVRAG相关的复合体主要调控自噬体的成熟。然而调控这些不同三型PI3K复合体形成的机理尚不明确。本研究中，我们首先发现在细胞处于葡萄糖饥饿的情况下，高尔基体的膜蛋白PAQR3会发生点状化，并与自噬小体共定位。以此作为突破口，PAQR3被证明直接调控了自噬的活性及自噬体的形成。由于PAQR3对自噬的调控既不通过影响自噬上游信号AMPK及m TOR活性来实现，也不由下游溶酶体降解途径所介导。最终，PAQR3调控自噬的靶点被锁定在ATG14L关联的三型PI3K复合体上。一系列的生化及细胞实验显示，PAQR3可以结合ATG14L关联的三型PI3K复合体的核心组分，如Beclin1，ATG14L，VPS34等，而它却不能与三型PI3K的另外一个关键调控蛋白UVRAG相互作用。作为架构蛋白，PAQR3可以组成性地增加Beclin1与ATG14L的相互作用，进而提高促自噬的三型PI3K复合体的相对丰度及其底物PI(3)P的生成。此外，体外激酶实验及质谱数据表明，葡萄糖缺失时，活化的AMPK磷酸化PAQR3的第32位苏氨酸。而PAQR3的磷酸化又必须依赖于其与ATG14L的相互作用才能实现。值得注意的是，该位点的磷酸化可以作为PAQR3调控葡萄糖饥饿诱导自噬的开关之一，介导三型PI3K的激活及PI(3)P的快速生成。在动物水平上，由运动模型诱导的肝脏及肌肉组织的自噬在PAQR3全身敲除小鼠中被明显地削弱。此外，年老的PAQR3敲除小鼠在平衡、握力等行为学实验中也出现了明显的退化。该工作不仅揭示了PAQR3参与葡萄糖缺失所诱导的细胞自噬的分子机制，也为干预神经退行性疾病提供了新的靶点及思路。