第一部分弗明汉卒中风险与认知损害目的：高血压、糖尿病等血管危险因素可以不依赖卒中事件及明显的脑结构性损害而增加认知损害的风险,但是多种共存的血管危险因素对认知功能的累积效应尚不明确。本研究探讨了弗明汉血管危险因素与认知损害之间的关系及其认知域损害特点。方法：这是一项基于社区人群的横断面研究。共有184名年龄在50—80岁的非卒中自愿者纳入研究,按照弗明汉10年卒中风险评估方法,将受试者分为低危组(10年卒中风险<10%),中危组(10年卒中风险为10%--20%)及高危组(10年卒中风险>20%)。使用一系列的认知量表测试受试者的认知功能,其中包括全脑认知功能、执行功能、注意力、延迟回忆及瞬时回忆能力。为了控制可能的混杂因素,所有受试者均完成了头颅磁共振扫描,计算了脑白质高信号体积及腔隙性脑梗死个数,并在回归模型中调整了这两个可能损害认知功能的混杂因素。采用线性回归方法分析了弗明汉卒中风险与各个认知域之间的相关性。为了探索弗明汉血管危险因素中各个变量对认知功能的归因权重,进一步行贝叶斯逐步判别分析法。结果：随着弗明汉10年卒中风险增加,受试者的总体认知功能、执行能力、记忆能力均有不同程度的损害。与低危组相比,高危组的Moca评分(P<0.001)、数字符号转换测试(P<0.001)、倒背(P=0.044)、延迟回忆评分(P<0.001)及言语流畅性测试(P=0.041)均显著下降。与低危组相比,中危组的数字符号转换测试(P=0.034)和延迟回忆(P=0.014)显著下降。在调整脑白质高信号体积及腔梗后,弗明汉10年卒中风险仍与总体认知功能(r=-0.451,P=0.001)、延迟回忆(r=-0.352,P=0.010)和执行功能(r=-0.311,P=0.025)之间存在显著的线性相关性。贝叶斯逐步判别分析显示收缩压、年龄、糖尿病史及吸烟史是对认知功能状态影响重要的四个因素,其中风险越高,对于这些因素的要求也是相对越高。结论：基于结构磁共振观察,血管危险因素可以不依赖血管性脑损害途径而导致认知损害,其中延迟回忆和执行能力是两个主要受累的认知域。第二部分脑内生化代谢异常介导了血管危险因素相关的认知损害目的：在第一部分研究中,我们已经证实血管危险因素可以独立于卒中及明显的结构性脑损害而增加认知损害的风险,但是其病理生理基础尚未阐明。本部分研究目的是探讨脑内生化代谢改变是否介导了与血管危险因素相关的认知功能损害。方法：这是一项横断面病例对照研究,总共纳入了54例具有不同程度血管危险因素的受试者。使用弗明汉10年卒中风险评分来量化血管危险因素负担。所有受试者均完成了包括全脑认知功能、学习记忆功能和执行功能在内的完整的神经心理评估。所有受试者均接受了3.0T单体素磁共振波谱扫描(PRESS序列),感兴趣容积为左侧前额叶皮层、左侧海马。使用LC-Model分析波谱数据,计算出N乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、肌醇(Ins)、谷氨酸复合物(Glx)和肌酸(Cr)浓度。按照弗明汉10年卒中风险大小,将受试者分为低危组(<10%)、中危组(10—20%)和高危组(>20%)。本研究注册号ChiCTR-RNC-12002205。结果：与低危组相比,高危组受试者的工作记忆能力(3.9±1.0vs4.8±1.1,P<0.05)、延迟回忆能力(7.1±1.5vs9.1±1.5,P<0.01)和执行功能(27.8±6.2vs37.1±6.5,P<0.01)显著损害。高危组受试者左侧海马Glx/Cr值(1.21±0.25versus1.48±0.22,P<0.01)和左侧额叶NAA/Cr值(1.33±0.14versus1.66±0.33,P<0.01)明显低于低危组。就总体样本而言,在调整了腔隙性脑梗死计数及脑白质高信号体积后,FSRP评分与左侧海马Glx/Cr(r=-0.332,P=0.016)及左侧额叶NAA/Cr(r=-0.287,P=0.039)也呈显著的负性线性相关。左侧额叶皮层NAA/Cr值与数字符号测试(执行功能)之间呈显著的正性相关(r=0.327,P=0.016),左侧海马Glx/Cr值与延迟回忆测试呈显著的正向相关(r=0.419,P=0.002)。当逐步纳入左侧海马Glx/Cr值和左侧额叶NAA/Cr值后,FSRP与认知功能评估之间的相关性系数明显降低,提示上述神经生化代谢改变介导了弗明汉卒中风险与认知功能之间的关系。结论：延迟回忆及执行功能损害仍是血管危险因素相关性认知功能损害的两个主要的认知域损害。脑内生化物质代谢及谷氨酸递质水平的改变可能介导了血管危险因素相关的认知功能损害。第三部分血脑屏障通透性异常介导了血管危险因素相关的认知损害目的：血脑屏障功能损害在血管性痴呆及阿尔茨海默尔病中均起到了重要作用,但是在更为早期的血管危险因素相关性认知损害中的作用尚不明确。本部分研究目的是探讨左侧海马和左侧额叶皮层下白质血脑屏障通透性指数改变是否介导了血管危险因素相关的认知功能损害。方法：这是一项横断面小样本的初步研究,本部分研究的纳入对象来源于第一部分中的低危组和高危组,总共纳入了22例具有不同程度血管危险因素的受试者,我们使用弗明汉卒中风险评分来量化血管危险因素负担,按照弗明汉10年卒中风险大小,将受试者分为低危组(<10%)和高危组(>20%)。所有受试者均完成了包括全脑认知功能、学习记忆功能和执行功能在内的完整的神经心理评估。所有受试者均接受了3.0T动态对比增强磁共振(快速T1映像TAPIR序列),感兴趣区域为左侧额叶皮层下白质和左侧海马。使用CINE图像分析软件,基于改良的Tofts模型计算感兴趣区域血脑屏障通透性指数和血管容积指数。时间信号曲线对应的峰值(30秒时的感兴趣区域信号强度)定义为血管容积指数,反映了由对比剂填充的局部组织血管容积大小,定义180秒时的信号强度与峰值的比值为血脑屏障通透性指数。本研究注册号ChiCTR-RNC-12002205。结果：与低危组相比,高危组患者的年龄更大(74.3±3.7vs56.7±6.9,P<0.01),收缩压更高(143.5±16.0vs129.0±13.0,P<0.05),脑白质高信号更明显(1.5±2.2vs7.1±3.8,P<0.01)。所有患者在注射对比剂后30秒时的信号强化达到高峰,此后随着时间的推移,信号强度逐渐减弱。在左侧海马水平,高危组的强化信号峰值(0.238±0.17)显著高于低危组(0.264±0.16),而两组受试者左侧额叶皮层下白质的血管容积指数无显著差异。在左侧海马水平,低危组受试者时间-信号曲线下降斜率显著高于高危组,提示对比剂在高危组滞留的量和时间要多于低危组,反映了高危组受试者左侧海马的血脑屏障通透性指数显著高于低危组,而在左侧额叶皮层下白质水平,两组受试者的通透性指数无显著差异。Pearson相关性分析结果显示,在调整脑白质病变体积和腔梗的情况下,FSRP与左侧海马血脑屏障通透性指数呈显著的线性正相关(r=-0.576,P=0.006)。左侧海马血脑屏障通透性指数与延迟回忆测试之间呈显著的负性相关(r=0.596,P=0.002)。结论：血脑屏障通透性改变可能是血管危险因素导致脑损伤的一种形式,并且可能介导了早期的危险因素相关性认知损害。