尼达尼布(Nintedanib)是由Boehringer Ingelheim公司研制成功,经美国FDA2014年首次批准上市,是一种三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药,用于治疗目前医学界只能通过肺移植治疗的特发性肺纤维化疾病。尼达尼布在肠道环境下溶解度较小,导致其生物利用度较低,仅为4.7%。本研究通过采用静电喷雾技术制备尼达尼布固体分散体来增加其溶解度,提高药物体内生物利用度。进一步将尼达尼布固体分散体作为原料药制备尼达尼布缓释胶囊,从而延长药物体内作用时间,提高患者顺应性,减少给药次数。对尼达尼布缓释胶囊进行质量评价及SD大鼠体内生物利用度考察。本论文共分为以下五部分:第一部分综述本部分主要对固体分散体技术研究进展、静电喷雾技术研究进展、缓控释制剂研究进展以及模型药物尼达尼布研究进展进行一系列概述。了解制剂技术以及剂型在药剂学中的应用,概述模型药物理化性质、药理机制以及药动学研究,为后续制剂学研究奠定理论基础。第二部分处方前研究本部分建立了紫外分光光度法作为尼达尼布体外分析方法,通过紫外全波长扫描确定药物最大吸收波长为385nm。配置不同浓度的溶液建立标曲,并对建立的方法进行方法学验证,实验结果表明此方法稳定可靠,符合方法学要求。对尼达尼布基本理化性质进行了考察,包括不同介质中的溶解度与表观油水分配系数。通过实验结果可知,尼达尼布在酸中溶解度大,在磷酸盐中溶解度较小,而磷酸盐环境和体内肠道环境类似,可以解释由于尼达尼布在肠道中溶解度小,导致生物利用度小。处方前研究为尼达尼布固体分散体及缓释胶囊的研究奠定了基础。本部分对尼达尼布含量和溶出度测定进行了方法学验证,结果表明含量和溶出度测定方法均符合方法学要求。第三部分固体分散体的制备及性质考察本部分采用静电喷雾法制备尼达尼布固体分散体,选用聚维酮(PVP)K30作为载体,为提高药物在体内吸收,固体分散体中加入大豆磷脂。以制备的固体分散体的体外溶出度和表面形态为指标,分别考察不同药载比以及静电喷雾设备各参数对尼达尼布固体分散体的影响,在此基础上进行单因素考察,确定最佳处方为尼达尼布:pvpk30:大豆磷脂=1:5:0.25。静电喷雾装置最优化操作参数为电压21kv,接收距离18cm,溶液流量0.3ml/h,针孔内径0.5mm,操作环境稳定(t=25℃,rh=30%)。最佳处方制备的固体分散体溶出介质中0.5h释药60%左右,2h内累积溶出率达到100%,释药速率较原料药显著加快。扫描电镜及粒径分布图显示,制备的固体分散体粒径为340nm,大小分布均匀,表面光滑。采用dsc和x-ray衍射图谱对固体分散体进行物相鉴别,结果表明尼达尼布以无定型形式存在于固体分散体中,说明尼达尼布固体分散体制备成功。第四部分尼达尼布缓释胶囊的制备、质量评价及释药机理的初步研究本部分以制备的尼达尼布固体分散体为原料药,以hpmc作为缓释骨架材料制备尼达尼布缓释胶囊。对尼达尼布缓释胶囊缓释骨架材料粘度和用量、填充剂种类等单因素进行筛选,最终以hpmck100m为骨架材料,mcc为填充剂,确定最优处方。对尼达尼布缓释胶囊进行质量评价,尼达尼布含量均在98%~102%之间,缓释制剂其他指标均符合制剂要求。自制缓释胶囊在溶出介质中2h,6h,8h,12h内药物累积释放率分别为35.17%,54.78%,70.58%,93.93%,相对于固体分散体有较好的体外缓释效果。根据释药模型拟合结果可知,尼达尼布缓释胶囊的释放符合ritger-peppasmodel,释药机制研究表明该缓释胶囊的释药过程为扩散与溶蚀并存。第五部分尼达尼布缓释胶囊sd大鼠体内药动学研究本部分建立了高效液相色谱法测定sd大鼠体内尼达尼布软胶囊、尼达尼布固体分散体、尼达尼布缓释胶囊给药后的血药浓度。通过方法学验证,该法专属性强,灵敏度高、回收率高,方法准确度和精密度均符合要求。体内药动学实验结果表明,尼达尼布软胶囊、尼达尼布固体分散体、尼达尼布缓释胶囊的血药浓度达峰时间tmax分别为3h,2h,6h,最大血药浓度cmax分别为2.945μg/ml,5.32μg/ml,3.75μg/ml,auc0-24分别为15.124μg·h/ml,23.438μg·h/ml,24.584μg·h/ml。尼达尼布缓释胶囊体内生物利用度相对于尼达尼布软胶囊为162.55%,尼达尼布缓释胶囊相对于尼达尼布固体分散体相对生物利用度为104.89%,证明将尼达尼布制备成固体分散体和缓释胶囊后生物利用度显著增加。对尼达尼布缓释胶囊进行体内外相关性评价,结果表明尼达尼布缓释胶囊体内吸收与在溶出介质0.5%吐温80的ph6.8pbs条件下溶出情况呈现出良好的体内外相关性。