溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4,BRD4）作为表观遗传的阅读器能特异性识别并结合组蛋白上乙酰化赖氨酸,从而调控基因转录过程。BRD4蛋白功能的异常与多种人类疾病密切相关,因此被认为是一个很有开发前景的药物靶点。近十年来,文献报道了一系列BRD4小分子抑制剂,这些抑制剂通过多样化的化学结构模拟乙酰赖氨酸与BRD4结合,部分化合物具有优异的细胞增殖抑制效应和抗肿瘤活性。目前已有多种BRD4小分子抑制剂（如RVX-208、I-BET762、CPI-0610等）进入临床研究阶段,开展的绝大多数临床试验是针对恶性实体肿瘤和白血病进行的,但是不良反应的发生、临床疗效不足以及原发、继发性耐药问题限制了部分抑制剂的临床应用。随着各种新策略新方法的不断涌现,该领域仍然有很大的研究空间和应用价值。基于课题组前期报道的候选化合物51,通过深入分析其与BRD4的结合模式,我们主要针对溶剂区的结构进行了构效关系的探索,设计、合成了一系列BRD4抑制剂。综合考察了分子活性、细胞活性、肝微粒体代谢稳定性,选取肝微粒体稳定性最佳的化合物69和细胞活性最优的化合物70进行了药代动力学和毒性作用的评价。其中,化合物69具有中等的血浆暴露量,毒性作用和化合物51相当。化合物70与化合物51相比,尽管毒性较化合物51来说更弱,但药代动力学性质仍不够理想。综合考虑化合物69和70的性质不考虑作为备选化合物进行后续评价,后续还将进行更系统的优化工作。常染色体显性遗传多囊肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）是一种系统性疾病,主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长,最终破坏肾脏的结构与功能。文献报道靶向BRD4治疗可以减缓ADPKD中囊肿增殖,所以开发选择性BRD4抑制剂用于ADPKD的研究有很大的临床价值。本课题从BET-激酶双靶抑制剂71出发,通过合理药物设计得到了对BET家族成员有较好选择性的化合物79,同时该化合物还表现出了一定的BD1选择性。在1μM浓度处理下,其对测试的激酶活性几乎没有影响,并且具有良好的药代动力学性质,口服10 mg/kg剂量下具有中等长度的半衰期(T1/2=2.35 h)和良好的血浆暴露量(AUC0-∞=2770 h*ng/m L)。在体外3D-MDCK囊泡模型中有明显的增殖抑制作用,在疾病模型中也有较高的安全性和较好的疗效。以3mg·kg-1·d-1的剂量连续皮下给药7天小鼠可以很好的耐受,给药过程中没有出现小鼠死亡和体征异常的现象。机制验证也表明用化合物79抑制BRD4能调控c-Myc介导的p21和Rb信号通路,进而抑制囊性肾上皮细胞增殖。综上,本论文第一部分从已有BRD4抑制剂出发合理设计、合成和评价了一系列化合物,确定了可进一步开发的备选化合物。第二部分的研究制备了一类选择性BRD4抑制剂,并应用于ADPKD的研究中探索其潜在的临床疗效。