【摘 要】
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大量研究表明白藜芦醇（Resveratrol,Res）在抗炎,抗氧化,抗肿瘤等领域有着广泛的药理活性,然而因为其水溶性差,生物利用度低等因素严重限制了其在临床上的开发和应用。因此,通过改善Res的溶出度,提高其在体内的生物利用度具有重要临床意义和经济价值。本研究将Res作为基础模型药物,借助Pharm SD系统筛选出合适的配体用作Res固体分散体开发,并且依据Pharm SD系统模拟的制备工艺参数
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大量研究表明白藜芦醇（Resveratrol,Res）在抗炎,抗氧化,抗肿瘤等领域有着广泛的药理活性,然而因为其水溶性差,生物利用度低等因素严重限制了其在临床上的开发和应用。因此,通过改善Res的溶出度,提高其在体内的生物利用度具有重要临床意义和经济价值。本研究将Res作为基础模型药物,借助Pharm SD系统筛选出合适的配体用作Res固体分散体开发,并且依据Pharm SD系统模拟的制备工艺参数进行Res固体分散体的制备。在后续实验中对Res固体分散体溶出性能进行测定,并通过系列表征探究Res固体分散体的形成和稳定机制。除此之外,在研究中我们将溶出效果最佳比例的Res固体分散体制备成了片剂,并且对该片剂的质量进行一系列质量考察评价。结合Pharm SD系统筛选结果和载体与Res的物理化学性质,本研究确定将PVPK30作为载体,在35℃下,采用溶剂蒸发法制备Res固体分散体,实验结果表明Res与PVPK30质量比为1:5和1:3时均可形成无定形固体分散体,在溶出度测定实验中表明Res与PVPK30在1:3比例时溶解度和溶出速度最佳,并在不同PH缓冲液中均保持着长时间的过饱和状态。这可能源于PVPK30载体提高了Res晶体的可润湿性,保证了Res晶体的高度分散性以及抑制了晶体变大变粗等因素均导致Res溶出速度和溶出度得到了改善。经差示扫描量热仪（differential scanning calorimetry,DSC）,X粉末衍射仪（X-ray powder diffractometer,XRD）,拉曼光谱等表征实验表明:当Res与PVPK30共混物的质量比为1:5和1:3时仅有单一熔点峰,XRD扫描图无明显晶体衍射峰,拉曼光谱特征峰出现了偏移,这些证据均表明Res-PVPK30聚合物共混物的质量比为1:5和1:3时,得到了均匀的Res无定形固体分散体。Res无定形固体分散体的形成的机制很可能是无定形态的Res高度分散在PVPK30载体中显著抑制了Res的晶体析出,且两者可能通过形成氢键维持了高能态的稳定。在影响因素实验中,10天的高湿度环境下Res固体分散体片剂的质量明显增加,溶出度也显著下降。鉴于Res固体分散体为高能态,因而为了避免Res固体分散体片在制备过程中由于引湿性而造成无定形药物的老化,片剂制备工艺和包装贮存等操作时应尽量保持干燥。因此本研究将Res与PVPK30制得的固体分散体后,选用粉末直压制片工艺将Res制备成片剂并对该片剂进行外观,片重差异、脆碎度、含量均匀度和溶出等测定,确保了Res固体分散体片剂满足质量要求。综上所述,PVPK30与Res通过溶剂蒸发法制成固体分散体的制备策略有效增加了Res的溶出且质量稳定,未发现无定形药物的晶体析出,因而也提高了非晶态Res的稳定性,这为Res的药用和Res的保健品开发提供了重要思路。值得注意的是,传统的固体分散体制备实验中往往依靠实验人员通过实验去随机筛选载体和混合比例,而本次借助Pharma SD平台对固体分散体的成形进行预测,极大的提高了固体分散体的开发成功率。相信随着大量药物的理化数据库不断完善,未来借助机器算法预测开发固体分散制剂以及其他制剂将会成为更加现实且高效。
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