背景据世界卫生组织统计,肺癌的患病率和死亡率均位于恶性肿瘤之首,以立体定向放射治疗（SBRT）为代表的高精度放疗在肺癌治疗的多个阶段发挥重要作用。高精度的放射治疗需要高适形度的剂量施照,呼吸运动引发的肿瘤运动是导致靶区变异的重要因素,统一的外扩边界可能导致放疗脱靶或者较大的放疗损伤。包含呼吸运动信息的四维CT（4DCT）能够较好显示个体化的肿瘤运动,在线锥形束CT（CBCT）扫描可以获得在线内靶区（ITV）。两者结合应用是准确实施SBRT的保障。免疫和靶向治疗为代表的系统治疗新时代的到来,对肺部SBRT提出了诸多新要求,因此,在实施SBRT时需要综合考虑靶区和临床相关因素对整个治疗策略的影响,实现患者受益最大化。既往对4DCT和CBCT研究偏重物理技术方向,缺少临床因素对两者构建靶区影响的研究。本论文基于大样本病例,开展肿瘤运动分析、内靶区比较和计划靶区（PTV）优化研究,着重分析临床因素结合靶区因素对肿瘤运动和靶区构建的影响,提出4DCT结合CBCT图像引导个体化肺部肿瘤靶区确定的优化方案。研究目标和意义系统性分析靶区相关因素及临床因素对基于4DCT测量肺部肿瘤运动影响,明确不同亚组肿瘤运动特征。这些信息可用于评估个体ITV的可靠性,并为无法进行4DCT扫描患者构建ITV提供指导。评估靶区和临床因素对基于4DCT和CBCT勾画的内靶区差异的影响,并基于相关因素建立预测靶区相似度的模型,该部分结果可用于指导临床合理选择内靶区构建方式。全面评估基于4DCT不同外扩方式构建的PTV与基于CBCT构建的在线ITV相互包含关系,同时分析不同因素对两者包含关系的影响,探讨优化计划靶区的可行性。最终目的是提出4DCT结合CBCT图像引导个体化肺部肿瘤SBRT靶区确定的优化方案。资料与方法本研究分析了自2015年5月到2019年12月在山东省肿瘤医院医院接受肺部SBRT的438例周围型肺癌或肺部转移瘤患者病例和影像资料。依据各部分研究方案设定不同入排标准,在运动分析部分纳入246例患者中的267个肺部病灶,在ITV 比较部分纳入195例患者中的210个病灶,在PTV优化部分纳入167例患者中的175个病灶。所有入组患者均序惯行常规三维CT（3DCT）和4DCT扫描,纳入ITV比较患者均有首次CBCT图像,纳入PTV优化患者均有全部分割CBCT图像。依据同一个勾画标准在3DCT、4DCT全部时相和最大密度投影（MIP）以及全部CBCT图像分别勾画可见肿瘤,由一位有经验的放疗科医生进行靶区勾画、配准和靶区构建,由另外一名医生评估并酌情修正靶区。采集所有患者靶区相关因素（包含靶区体积、位置和运动等）和临床因素（如体表面积、分期、肿瘤起源、肺部手术史和肺部疾病等）,分析靶区结合临床因素对肿瘤运动和靶区差异的影响。本文首先依据肿瘤位置描述肿瘤运动分布情况,利用多元线性回归模型探索肿瘤在不同方向上的影响因素。模型筛选采用向后逐步回归的方法,基于赤池信息量准则（AIC）,筛选出最优的模型。采用分层分析的方法,探索在转移瘤和伴有肺部手术史患者中筛选出的影响肿瘤运动的因素。其次,比较了基于4DCT 10个时相和MIP图像以及首次CBCT图像构建内大体肿瘤靶区（或称IGTV）IGTV-10、IGTV-MIP和IGTV-CBCT体积差异。使用多因素logistic回归模型探索IGTV-MIP和IGTV-10的相似指数与IGTV-CBCT与IGTV-10的相似指数的影响因素。饱和模型包含了研究中的所有变量,使用向后逐步回归的方法,基于AIC准则进行变量筛选,建立最优的logistic预测效果,绘制受试者工作特征（R0C）曲线,计算ROC曲线下面积（AUC值）评价模型的预测效果。最后,比较了基于4DCT内靶区外扩5mm、3mm构建PTV-5mm和PTV-3mm,基于全部分次CBCT图像勾画可见肿瘤获得IGTV-CBn,将IGTV-10和IGTV-CB1融合构建IGTV-10-CB1,基于该靶区外3mm构建PTV-CB1-3mm。将CBCT所有分次靶区融合构建ITV-CB。比较不同方式构建PTV与ITV-CB体积差异,采用多因素logistic回归模型探索不同靶区间包含度的影响因素,并基于前面所述方法建立并验证相关模型。结果第一部分:靶区相关因素和临床因素对基于4DCT测定的肺部肿瘤运动的影响:肿瘤在左右、前后、头脚及三维方向平均运动幅度均数（中位数）分别为1.5±1.2（1.2）、2.2± 1.5（1.9）、5.3±5.3（3.2）和 6.4±5.2（4.4）mm,95%的肿瘤在 4个方向运动小于3.7、5.1、16.4和16.7mmm。位于肺段7肿瘤在前后、头脚和三维方向运动幅度最大,中位数分别为3.30、14.60和15.47mm。在所有方向上,肿瘤肺段位置与运动幅度均相关,是影响肿瘤运动的重要因素。在三维和前后方向上,肿瘤体积与肿瘤运动幅呈负相关（P=0.023和0.049）。在左右和前后方向上,转移瘤运动小于原发肿瘤（P=0.019和0.008）。接受过肺部手术患者肿瘤在头脚方向上运动幅度小于未接受过手术患者,且未发现与靶区和临床因素相关。体表面积（BSA）和体重指数（BMI）分别在头脚方向（P=0.02）和左右方向（P=0.002）与肿瘤运动呈正相关。第二部分:靶区相关因素和临床因素对基于4DCT和CBCT勾画肺部肿瘤内靶区的影响:GTV-3D、IGTV-CBCT、IGTV-MIP与IGTV-10体积比的中位数[四分位间距]分别为0.63[0.52,0.76]、0.71[0.58,0.82]和 0.82[0.70,0.89],IGTV-CBCT和 IGTV-MIP 体积比为 0.86[0.79,0.90]。IGTV-MIP 和 IGTV-10 相似指数为 0.87[0.76,1.00],其数值随BSA和靶区体积的增大而升高,随KPS评分、BMI和运动幅度的升高而减小,其预测模型AUC值为0.756（0.682,0.830）,对人群有较好的区分能力。IGTV-CBCT和IGTV-10相似指数为0.65[0.52,0.75],其数值随年龄和靶区体积的增大而升高,在毗邻心脏、合并心脏疾病和肿瘤运动较大的患者中降低,其预测模型AUC值为0.834（0.775,0.894）,人群区分力良好。第三部分:探索优化肺部肿瘤立体定向放疗计划靶区外扩边界的可行性:PTV-5mm、PTV-3mm和PTV-CB1-3mm对ITV-CB包含度的中位数[四分位间距]分别为0.96[0.92,0.98]、0.91[0.83,0.96]和 0.95[0.90,0.97]。ITV-CB 对 PTV-5mm、PTV-3mm和PTV-CB1-3mm 包含度的中位数分别为 0.33[0.25,0.42]、0.46[0.37,0.57]和0.45[0.36,0.54]。以PTV-CB1-3mm为放疗靶区,在保证对肿瘤较好包含的前提下,能够减少正常组织受照射体积。女性、BSA升高和分割次数≥8次时PTV-5mm对ITV-CB包含度下降,其预测模型的AUC值为0.683（0.600,0.765）;肿瘤体积增大和分割次数≥6次时ITV-CB对PTV-5mm包含度升高,其预测模型AUC值为0.911（0.859,0.963）;女性,BSA升高和分割次数≥6次时PTV-CB1-3mmm对ITV-CB包含度变差,其预测模型 AUC 值为 0.724（0.644,0.803）。结论首先,本研究发现肺段位置在预测肿瘤运动方面具有重要价值;阐明了肿瘤体积与运动幅度负相关的趋势;发现转移瘤或有肺部手术史患者肿瘤运动幅度小且不规律,亟需个体化描述肿瘤运动;体表面积、体重指数等临床因素与肿瘤运动相关,靶区和临床因素结合可有效地预测肺部肿瘤运动情况。其次,明确了基于3DCT、CBCT和4DCT MIP图像勾画的靶区包含运动信息情况;发现在利用4DCT MIP或CBCT图像勾画内靶区时,肿瘤体积、体表面积和KPS评分等因素可能会影响靶区的准确性,临床因素对靶区勾画的影响应该受到重视;基于靶区和临床因素建立的内靶区间差异预测模型效果良好,具有潜在的临床应用价值。最后,发现基于4DCT内靶区外扩5mmm定义的PTV对在线内靶区包含效能良好,但同时会包含较大范围正常组织;将源于4DCT和首次CBCT的内靶区边缘外扩3mm可优化构建PTV,该方法构建的PTV包含效能良好,并显著减少了被包含的正常组织体积,具有良好的临床应用前景;基于临床和靶区因素建立的预测PTV包含效能的模型可用于指导优化构建个体化PTV。总之,在利用4DCT和CBCT构建肺部SBRT靶区时,临床因素对肿瘤运动及不同靶区差异的影响应该受到重视,临床结合靶区因素能够更好地指导构建个体化的放疗靶区。