【摘 要】
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研究背景:干燥综合征（Sj?gren’s syndrome,SS）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病,除了眼干,口干外,还常出现腺体外器官（肺、肾、肌肉骨骼及中枢神经系统）的受累。目前对于SS的治疗十分有限,主要是采用替代治疗（人工泪液和人工唾液）和免疫调节治疗（糖皮质激素和免疫抑制剂）。IL-33作为一种损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.81771754）,“IL-33 促进干燥综合征并发间质性肺病的机制研究”；
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研究背景:干燥综合征（Sj?gren’s syndrome,SS）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病,除了眼干,口干外,还常出现腺体外器官（肺、肾、肌肉骨骼及中枢神经系统）的受累。目前对于SS的治疗十分有限,主要是采用替代治疗（人工泪液和人工唾液）和免疫调节治疗（糖皮质激素和免疫抑制剂）。IL-33作为一种损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern,DAMP）,在局部粘膜免疫中发挥重要作用,IL-33对固有免疫细胞（巨噬细胞,树突状细胞）,适应性免疫细胞以及组织细胞均有广泛的调节作用,然而IL-33在SS中的具体作用机制仍不清楚。研究目的:本研究通过诱导SS的小鼠模型,明确IL-33及其受体ST2在唾液腺组织中的表达模式,并通过IL-33-/-和ST2-/-鼠中SS表型的变化来进一步验证IL-33/ST2轴的作用。同时在SS患者的唇腺病理切片中探究IL-33的表达及其与疾病活动度的相关性,明确IL-33/ST2轴在SS中唾液腺损伤中的作用,为SS患者的治疗提供一个新的靶点。研究方法:体内水平的研究,首先是在野生型、IL-33-/-和ST2-/-的C57B/6J小鼠诱导SS的模型,通过酶联免疫吸附（ELISA）的方法检测模型后30周血清中抗核抗体（ANA）的水平;通过注射匹罗卡品刺激唾液腺分泌的方法动态的检测模型小鼠和对照小鼠的唾液腺流率;通过苏木精-伊红（HE）染色观察唾液腺组织炎性细胞浸润情况;通过流式细胞术检测唾液腺组织颈部引流淋巴结中的免疫细胞的比例和数目;通过免疫组织化学和免疫荧光的方法检测IL-33和ST2的表达和定位。体外水平的研究,首先是在体外培养小鼠的唾液腺上皮细胞（SGECs）和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）,通过给予重组IL-33的刺激,检测趋化因子,共刺激分子的水平以及炎症通路的活化。通过体外纯化CD4+的T细胞,给与抗CD3的抗体,抗CD28的抗体,重组蛋白IL-12以及重组蛋白IL-33的不同组合的刺激,检测CD4+T细胞中Th1的分化水平。临床患者的层面,通过免疫组织化学和免疫荧光检测了原发性干燥综合征（primary Sj?gren’s syndrome,pSS）患者唾液腺组织中IL-33的表达和定位,并分析其与临床指标的相关性。研究结果:在实验性干燥综合征（experimental Sj?gren’s syndrome,ESS）小鼠模型中,与野生型小鼠相比,IL-33-/-和ST2-/-的小鼠在第4周和第30周的唾液流率增加,并在统计学上有差异。在模型诱导后第30周,L-33-/-和ST2-/-的小鼠唾液腺的组织学评分、抗核抗体水平、引流淋巴结的Th1和B细胞的数量均降低,而Th17和Treg细胞无明显变化。原代培养的SGECs和BMDMs表达IL-33的受体ST2。通过IL-33刺激后,SGECs中CD86、CCL2和ST2的转录水平升高,并伴有NF-κB炎症通路的活化。另外,重组小鼠IL-33刺激也增加了骨髓巨噬细胞Intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）、C-C motif chemokine ligand 2（CCL2）和 C-C motif chemokine ligand 5（CCL5）的转录水平。重组小鼠IL-33和重组小鼠IL-12对CD4+T细胞产生IFN-γ有协同作用。在pSS患者中,IL-33在唇腺的表达增高,IL-33阳性的细胞数目与 EULAR（European league against rheumatism）干燥综合征疾病活动指数（EULAR Sj?gren’s syndrome Disease activity Index,ESSDAI）评分呈正相关。ST2 在导管上皮的细胞质中高表达,在浸润的淋巴细胞中低表达。研究结论:本研究的数据表明,IL-33/ST2轴可能通过增强唾液上皮细胞损伤,炎症通路活化和Th1型免疫反应促进SS的发展。
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