遗传性骨病是一大类临床表现和遗传存在较大异质性的骨、软骨发育不良疾病,常见的临床表现包括矮身材、畸形、不成比例生长以及单一或一组骨骼发育不良等症状。截止到目前为止与成骨和软骨发育不良相关的疾病的分子遗传学等机制发展迅速。在《国际遗传性骨病分类标准(2006年版)》[11中共收录了372种遗传性骨病,按照分子遗传学诊断、生化标准以及影像学等特点共分为37组,其中215种已明确与单一或多个基因突变相关,已发现的相关遗传性骨病的致病基因约为140个,包括了与成骨、软骨发育不良相关的基因如成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3),与胶原结构异常相关的Ⅰ型胶原基因(COLIA1、COL1A2)Ⅱ型胶原基因(COL2A1)等。本研究对三个患有遗传性骨病的家系进行临床诊断,致病基因的检测,以及基因型与表现型相关性的分子遗传学研究。涉及到的遗传性骨病包括遗传性缺血性股骨头坏死(ANFH)、Perthes病(LCPD)、成骨不全(OI)。家系一通过STR连锁分析将致病基因定位到COL2A1基因,对该家系7名患者以及37名非患者进行该基因外显子测序,最终发现一个错义突变(c.1888G>A,p.G1y630Ser)与该家系患者共分离。同时临床诊断发现该家系患者存在两种不同的临床表现,这在之前的报道中是罕见的。家系二通过外显子组测序获得大量数据,有待于进一步筛选分析,由于通过对二型胶原基因测序未发现突变位点与以往的报道不同,有望发现新的相关致病位点。家系三在以往报道的与成骨不全致病相关的一型胶原基因中并未发现有义位点,根据近期文献报道基因IFIM5等可能与成骨不全有关,有待于进一步分析。本课题详细的临床及分子遗传学研究有助于扩大相关疾病的基因-表型谱,相关致病基因的检测为明确诊断、产前基因诊断,避免遗传病患儿的出生提供了依据。