【摘 要】
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恶性肿瘤作为一种难以根治的顽固性疾病,其诊断与治疗是一直困扰人类的重大难题,随着科学技术水平的不断进步,在健康被越来越重视的今天,肿瘤的诊断与治疗问题已成为医药领域重要的研究热点。然而,目前在临床上,肿瘤的诊断与治疗依然面临一些难点,如怎样更好地增加药物的靶向性,使得药物在降低毒副作用的基础上最大限度地发挥抗肿瘤作用?如何更好地集诊断与治疗于一体,以实现及时发现尽早治疗,或者边治疗边观察?以及如何
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恶性肿瘤作为一种难以根治的顽固性疾病,其诊断与治疗是一直困扰人类的重大难题,随着科学技术水平的不断进步,在健康被越来越重视的今天,肿瘤的诊断与治疗问题已成为医药领域重要的研究热点。然而,目前在临床上,肿瘤的诊断与治疗依然面临一些难点,如怎样更好地增加药物的靶向性,使得药物在降低毒副作用的基础上最大限度地发挥抗肿瘤作用?如何更好地集诊断与治疗于一体,以实现及时发现尽早治疗,或者边治疗边观察?以及如何提高抗肿瘤药物治疗的有效性,减少肿瘤复发?很多学者采用了一些最新的材料与一些多学科交叉的技术,从不同思路提出了众多解决方案,为解决肿瘤诊断与药物治疗中的关键问题带来了新的希望。本文设计了一种新型的实时成像引导的,可同时实现光动力-化疗联合治疗的多功能纳米药物递送平台:透明质酸-甲氨蝶呤修饰共载阿霉素与二氢卟吩e6二氧化锰纳米花(Doxorubicin and chlorin e6 co-loaded manganese dioxide nanoflowers modified by hyaluronic acid-methotrexate,Dox/Ce6-HMMNFs)。该平台设计思路为:合成一种具有高载药空间的花状二氧化锰纳米粒,以其为载体同时包载化疗药阿霉素及光敏剂Ce6,再进一步通过透明质酸-甲氨蝶呤复合物进行表面靶向修饰,最终得到目标多功能诊疗一体纳米平台。其实现药物作用的原理为:当纳米颗粒到达肿瘤部位时,在酸性和高于正常组织浓度的谷胱甘肽以及过氧化氢的作用下,二氧化锰纳米花分解并释放DOX和Ce6。在630纳米激光的照射下,Ce6可以产生具有细胞杀伤效果的1O2,从而实现化学治疗与光动力治疗相结合的目的。此外,二氧化锰在肿瘤微酸性环境下可以与过氧化氢反应生成氧气,大大缓解癌细胞的缺氧状态,进而提高光动力治疗的效果。而纳米颗粒表面修饰的透明质酸-甲氨蝶呤复合物不仅可以提高其靶向性,也可以增强其生物相容性和安全性。在本文研究内容方面,我们通过条件优化找到一种较为简便的合成花状二氧化锰的方法。并通过马尔文激光粒度仪、电镜、紫外、X射线衍射、红外等一系列表征方法对每一步合成的粒子进行表征,从而对其进行综合性评价。研究结果表明,采用优化后的合成方法能够得到粒径为154.87±3.72 nm,电位为-24.73± 0.97 mV的二氧化锰纳米花,透射电镜表征结果显示,它具有明显的花状结构,有较大的可载药空间。体外药物释放研究结果表明,在模拟的肿瘤微环境体系中药物释放量提高了 40%左右,纳米粒子所载阿霉素具有明显的肿瘤微环境刺激响应性释放能力,能大大减轻其对正常器官的毒副作用。体外细胞摄取实验研究结果表明,Dox/Ce6-HMMNFs纳米粒具有良好的叶酸受体靶向能力,且摄取量随时间延长而增加;细胞毒性和细胞凋亡研究结果表明,在激光照射下,Dox/Ce6-HMMNFs组的细胞凋亡率大大提高,表明纳米粒的化疗-光动力联合治疗取得了显著的治疗效果;动物体内实验研究结果表明,本文设计的纳米平台具有优越的肿瘤靶向性,可以显著抑制肿瘤的生长;动物成像研究结果表明Dox/Ce6-HMMNFs纳米粒具有多模态成像的能力,能够实现活体荧光成像和光声成像,不同成像方式能够互相取长补短,使成像结果更加可靠;动物体内毒性实验证明该纳米平台体内安全性良好,不会对其他正常器官造成损坏。以上研究结果表明,本文制备的Dox/Ce6-HMMNFs纳米粒将肿瘤靶向药物递送、多模态成像、联合治疗等多种功能结合在一起,在保证良好体内安全性的前提下,实现了抗肿瘤药物的精准递送以及肿瘤的诊疗一体化。本文研究结果对于肿瘤的联合治疗与多功能药物递送研究具有一定的借鉴意义,并具有潜在的肿瘤治疗应用价值。
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