铬(Ⅴ)、锇(Ⅵ)、稀土金属配合物的合成及其在肿瘤治疗中的应用

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恶性肿瘤危害人类健康。目前,癌症治疗方法主要有手术切除,化疗和放疗。其中化疗仍然占主导地位。而金属配合物作为化疗药物中一部分,在肿瘤治疗中发挥着重要重要的作用。近年来,人们通过各种不同金属元素以及不同的价态合成大量的金属抗肿瘤药物。高价金属氮化物具有丰富的化学反应活性,如活化C-H、C-N键等。备受关注的还是它作为一种新兴的抗肿瘤药物,表现出良好的抗肿瘤活性。此外,稀土金属配合物由于其在生物成像、抗癌、抗炎、抗菌方面的潜在应用,也受到了人们的广泛关注。因此,在本文中,我们设计、合成系列铬(Ⅴ)氮配合物,锇(Ⅵ)氮配合物以及稀土配合物,并对他们进行体外抗肿瘤活性评估。本文具体研究如下:1、铬(Ⅴ)氮配合物的抗肿瘤活性研究。铬是人体需要的微量元素。三价铬可以治疗糖尿病,六价铬剧毒,处于中间价态的铬铬(Ⅴ)氮配合物可能具有良好的生物活性。为了探究五价铬配合物的抗肿瘤活性,我们根据相关文献,合成了三种铬(Ⅴ)氮配合物,并通过ESI-MS、FT-IR和UV-Vis进行表征,通过循环伏安法实验、MTT实验,细胞吸收实验、活性氧检测、细胞周期分析等实验对其抗肿瘤活性进行研究。实验结果显示,铬(Ⅴ)氮配合物可以促进H2O2的分解,导致肿瘤细胞内单线态氧的累积,并迅速引起肿瘤细胞的线粒体损伤,致使线粒体的功能紊乱,释放出凋亡因子来激活其下游信号Caspase家族蛋白,最终诱导肿瘤细胞凋亡。此外,Cr(N)(Q)2可以抑制细胞迁移和侵袭。因此,铬(Ⅴ)氮配合物有望开发成抗肿瘤候选药物。2、锇(Ⅵ)氮配合物的合成及其作为放疗增敏剂的应用。锇氮配合物具有优秀的抗肿瘤活性,然而其水溶性差以及对毒性大,在很大程度上限制了它的进一步使用。为了改善锇氮配合物的水溶性,降低锇氮配合物的毒性,我们在啉菲罗啉上引入羟基,设计、合成了一种以啉菲罗啉-2-醇PhenOH为配体的锇(Ⅵ)氮配合物,并通过单晶衍射,ESI-MS、FT-IR和UV-Vis表征,探究了锇(Ⅵ)氮配合物与X-Ray联合作用对Hela宫颈癌细胞增殖的影响。研究结果表明,配合物的配体引入-OH后,增加了配合物的水溶性,降低毒性。此外,配合物联合X-Ray共同作用后,抗肿瘤效果大大增加,产生大量ROS,对线粒体造成损伤。流式细胞周期分析技术表明Os(N)(PhenOH)Cl3通过引起G2/M期阻滞抑制细胞增殖。Western blotting结果发现,锇(Ⅵ)氮配合物联合X射线能明显提高ATM及ATR的磷酸化水平,激活Histone磷酸化的表达。3、稀土配合物联合放疗在肿瘤细胞治疗中的应用。稀土金属配合物在生物成像、抗癌、抗炎、抗菌方面具有潜在应用。我们设计、合成三个苯并咪唑羧酸稀土配合物,并通过单晶衍射、粉末衍射、FT-IR、UV-Vis和元素分析对其进行表征,探究了稀土配合联合X-Ray的抗肿瘤活性。实验结果证明,稀土金属配合物联合X-Ray作用抑制颈癌细胞增殖并通过诱导Hela细胞G0/G1期期阻滞来实现对宫颈癌细胞周期的影响。此外,稀土配合物联合X-Ray作用增加细胞内活性氧ROS水平,增强Hela细胞对放疗的敏感性。通过MR加权成像说明,稀土钆配合物可以进行T1成像。综上所述,本文合成了系列铬(Ⅴ)氮配合物、锇(Ⅵ)氮配合物以及稀土配合物,初步探讨其抗肿瘤活性以及其对细胞内ROS水平的影响。这为铬(Ⅴ)氮配合物、锇(Ⅵ)氮配合物以及稀土配合物进一步研究提供科学依据。
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