【摘 要】
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目的:口腔扁平苔藓（oral lichen planus,OLP）目前病因不明。OLP损害组织中浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell,pDC）及其内体膜上的Toll样受体9（Tolllike receptor 9,TLR9）明显增加,下游干扰素α（interferon,IFN-α）通路活化。本研究筛选辅助TLR9活化的互作蛋白,再进行数量、分布等验证,最后通过
【基金项目】
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国家自然科学基金（81400512、81170967）； 国家临床重点专科建设项目（[2013]2013544）；
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目的:口腔扁平苔藓（oral lichen planus,OLP）目前病因不明。OLP损害组织中浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell,pDC）及其内体膜上的Toll样受体9（Tolllike receptor 9,TLR9）明显增加,下游干扰素α（interferon,IFN-α）通路活化。本研究筛选辅助TLR9活化的互作蛋白,再进行数量、分布等验证,最后通过观察体外培养的pDC分泌IFN-α的水平以及pDC-T细胞共培养体系中细胞因子的变化进行功能验证。方法:以OLP患者与健康对照组非刺激全唾液、颊黏膜组织和外周血单个核细胞为素材开展研究:（1）ELISA法评估OLP口腔损害组织IFN-α水平,作为pDC活化的指标;流式微球分析技术测定非刺激全唾液中T细胞活化相关细胞因子变化的组间差异,作为T细胞活化参照;（2）免疫共沉淀技术串联质谱,寻找OLP组织中TLR9的互作蛋白;（3）反向免疫共沉淀、免疫荧光双染共定位等方法及pDC刺激实验验证TLR9的互作蛋白,定量PCR评估其基因表达,免疫组化方法研究蛋白表达的空间分布;（4）将所筛选TLR9互作蛋白,OLP损害免疫共沉淀洗脱液,黏膜上皮、全组织裂解液和已知TLR9激动剂、拮抗剂加入pDC、T细胞及两者的共培养体系,通过CFSE增殖实验、CCK-8实验观察T细胞增殖,通过流式微球分析技术检测T细胞活化相关因子变化情况。结果:（1）OLP患者口腔损害组织中IFN-α水平增高,OLP较健康对照组人群非刺激全唾液中IL-6,IL-10和IFN-γ以及IFN-γ/IL-4显著增高;IL-10,尤其是IL-6与口腔损害严重程度评分呈现显著正相关;（2）OLP损害组织中筛选出包括TRIM21蛋白在内的7种优势TLR9互作蛋白;（3）反向免疫共沉淀与免疫荧光双染共定位初步验证TRIM21与TLR9相互作用;TRIM21刺激pDC未见IFN-α显著升高;OLP口腔损害TRIM21基因转录水平较健康对照组显著增加;OLP口腔损害黏膜下层淋巴细胞浸润带表达大量TRIM21蛋白,而健康对照组口腔黏膜中仅有少量表达;OLP患者外周血、淋巴结、局部损害组织T细胞中TRIM21表达依次增加;（4）在OLP与健康对照组间,外周血pDC数量、形态、ODN刺激分泌IFN-α功能无显著差异;T细胞增殖、迁移能力组间均无显著差异;在pDC-T共培养体系中加入TRIM21和各种黏膜裂解液后,共培养上清中未见显著细胞因子变化。结论:（1）OLP口腔损害组织中存在INF-α通路活化的证据;唾液中T相关因子的显著变化提示T细胞分化,表现为群间混合、群内非齐的趋势;（2）对于pDC而言,TRIM21可能是TLR9的互作蛋白,作为免疫原的辅助分子或具有免疫原作用;（3）对于T细胞而言,TRIM21可能是继发性、诱导性表达的与其活化密切相关的重要调控分子;（4）OLP患者外周血中pDC与T细胞相对正常。
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